论文部分内容阅读
冠状动脉性心脏病,简称冠心病,是指因狭窄性冠状动脉疾病而引起的心肌缺血缺氧所造成的缺血性心脏病。随着经济的不断发展和生活水平的提高,目前,早发冠心病（PCAD）的发病率越来越高,在亚洲国家中日益普遍,然而,对于它的临床特点及预后知之甚少。因此,本研究选取了PCAD患者,进行随访研究,旨在分析PCAD患者主要不良心血管事件（MACE）的危险因素,为PCAD患者的二级预防提供依据,并针对危险因素进行相应的基础研究及药物干预,阐明其致动脉粥样硬化机制并为并为这些年轻患者的最佳临床治疗措施提供依据。第一部分 早发冠心病患者主要不良心血管事件的危险因素分析目的:分析PCAD患者MACE的危险因素,为PCAD患者的二级预防提供依据。方法:1.选取2014年3月1日至2017年12月31日于河北医科大学第一医院住院、诊断为急性冠脉综合征（ACS）并行冠状动脉造影检查的患者为初步研究对象,共2,847例早发ACS患者。排除肥厚性心肌病患者10例,严重瓣膜病需手术患者14例,恶性肿瘤患者3例,免疫系统疾病患者8例,严重肾功能不全患者12例,临床资料不全患者94例,共纳入2,706例患者进行随访研究。患者临床资料及冠状动脉介入资料从住院病案中获取。收集患者所有的基线临床资料。2.入组后对其进行随访,随访方式为电话随访或门诊随访,随访内容为出院后MACE及服药情况。本研究随访截止至2018年12月31日。结果:1.本研究期间失访患者277例,失访率10.24%,最终共2,429例早发ACS患者完成随访、进行统计学分析。其中男性1,327例（54.63%）,女性1,102例（45.37%）。患高血压病比例为60.68%,患糖尿病比例为26.60%。此部分患者的冠状动脉病变以单支病变为主,其中前降支病变最多见。随访过程中,阿司匹林及他汀类药物的应用比例最高。2.在随访期间共发生了224例MACE,发生率为9.22%。其中189人（7.47%）再发不稳定型心绞痛（UA）,25人（1.03%）发生急性心肌梗死（AMI）,6人（0.25%）发生了UA和AMI,4人（0.16%）发生心源性死亡。非MACE组2,205人。MACE组患者年龄、女性比例、高血压比例、糖尿病比例、既往冠心病史比例、同型半胱氨酸（Hcy）水平高于非MACE组。MACE组冠状动脉单支病变比例低于非MACE组。MACE组的单纯药物治疗比例低于非MACE组,而经皮冠状动脉介入治疗（PCI）比例高于非MACE组。MACE组患者硝酸酯类及氯吡格雷的应用比例高于非MACE组。3.单因素Cox风险比例模型分析显示女性、高血压病史、糖尿病病史、陈旧性心肌梗死史、既往PCI史、既往冠状动脉旁路移植术（CABG）史、诊断为非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、高Hcy、PCI治疗为早发ACS患者MACE的危险因素。校正年龄、性别、既往病史、化验检查、诊断、冠脉病变支数及部位、治疗方案和用药情况后,多因素Cox风险比例模型分析显示女性、陈旧性心肌梗死史、诊断为NSTEMI、高Hcy仍为早发ACS患者MACE的独立危险因素。小结:1.早发ACS患者中男性比例高于女性,但一旦患早发ACS,女性患者的MACE发生率明显高于男性,女性是早发ACS患者MACE的独立危险因素。2.Hcy是早发ACS患者MACE的独立危险因素。3.NSTEMI患者长期预后较ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者差,NSTEMI是早发ACS患者长期MACE风险的独立危险因素。第二部分 同型半胱氨酸与女性早发急性冠脉综合征主要不良心血管事件风险的相关性研究目的:探讨Hcy水平与女性早发ACS患者临床特征的相关性,及Hcy水平对女性早发ACS患者MACE风险的预测价值,为女性早发ACS患者的二级预防提供依据。方法:1.选取2014年3月1日至2017年12月31日于河北医科大学第一医院住院治疗的早发女性ACS患者,共1,299例。排除肥厚性心肌病患者3例,严重瓣膜病需手术患者5例,恶性肿瘤1例,免疫系统疾病患者6例,严重肾功能不全患者5例,临床资料不全患者49例,最终共纳入1,230例患者进行随访研究。患者临床资料及冠状动脉介入资料从住院病案中获取。收集患者所有的基线临床资料。2.入组后对其进行随访,随访方式为电话随访或门诊随访,随访内容为出院后MACE及服药情况。本研究随访截止至2018年12月31日。结果:1.本研究期间失访患者128例,最终共1,102（89.59%）例患者完成随访并进行统计学分析,平均年龄51.46±3.68岁。其中诊断为UA者占83.1%,诊断为NSTEMI者占12.4%,诊断为STEMI者占4.5%。2.患者根据Hcy水平分为3组:低Hcy组（Hcy≤9.1μmol/L）;中Hcy组（Hcy:9.2-11.6μmol/L）;高Hcy组（Hcy>11.6μmol/L）。低Hcy组的年龄低于另外两组,随着Hcy的升高,肌酐及尿酸水平上升,空腹葡萄糖水平降低。3.共发生了118例MACE,发生率为10.7%。MACE组患者Hcy水平明显高于无MACE组。4.受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积（AUC）为0.789,敏感性为51.7%,特异性为95.0%,Hcy水平最佳分界值为16.85μmol/L。5.Kaplan-Meier分析显示Hcy水平升高与女性早发ACS患者的MACE风险相关。随着Hcy水平升高,无MACE生存率明显降低。Cox比例风险回归模型分析表明,高Hcy水平是女性早发ACS患者MACE风险的独立预测因素。小结:Hcy水平升高与女性早发ACS患者预后较差有关,Hcy水平升高是女性早发ACS患者MACE的独立危险因素。因此,血清Hcy水平可作为早发ACS高危女性的一个合适指标。第三部分 阿托伐他汀抑制同型半胱氨酸诱导的血管平滑肌细胞的炎症反应目的:探讨Hcy导致血管动脉粥样硬化的机制,以及阿托伐他汀能否通过抑制炎症因子,从而拮抗Hcy诱导的血管平滑肌细胞的炎症反应。方法:1.从雄性SD大鼠中剥离出胸腹主动脉,培养出血管平滑肌细胞（VSMCs）,进行传代,用第3代至第5代之间的细胞进行实验。2.取生长状态及密度相同的细胞,分别分为对照组、Hcy组、Hcy+阿托伐他汀组、阿托伐他汀组,采用免疫印迹法（western blot）检测不同组别核转录因子κB（NF-κB）、C反应蛋白（CRP）、白介素-1β（IL-1β）及白介素-6（IL-6）的表达。3.利用Trizol法提取VSMCs中的RNA,将提取的总RNA进行反转录,采用实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）检测不同组别NF-κB、CRP、IL-1β、IL-6的表达。4.所有实验重复3次,进行统计学分析。结果:1.Hcy上调大鼠VSMCs的NF-κB表达,而阿托伐他汀抑制高Hcy诱导的NF-κB表达。2.Hcy上调大鼠VSMCs的CRP表达,而阿托伐他汀抑制高Hcy诱导的CRP表达。3.Hcy上调大鼠VSMCs的IL-1β表达,而阿托伐他汀抑制高Hcy诱导的IL-1β表达。4.Hcy上调大鼠VSMCs的IL-6表达,而阿托伐他汀抑制高Hcy诱导的IL-6表达。小结:高Hcy可通过上调炎症因子CRP、IL-6、IL-1β表达,导致内皮细胞炎性损伤,从而促进动脉粥样硬化的发生。而阿托伐他汀可能通过抑制NF-κB的激活,下调细胞因子CRP、IL-6和IL-1β的表达从而拮抗高Hcy诱导的内皮细胞炎症损伤。