论文部分内容阅读
高旋光纯度生物活性化合物,尤其是高旋光纯度手性药物的获取成为医药领域的研究热点。近年来,随着手性药物市场的迅速发展,单一构象手性药物的需求及对药物药理和毒理的关注与日剧增,手性拆分技术的研究与开发正面临越来越多的挑战。以手性固定相(CSP)为基础的高效液相色谱法因具有手性选择性高、分离条件温和及应用范围广等优势,已发展成为手性药物拆分首选途径之一。因此,发展性能优异、稳定性高以及重现性好的手性固定相尤为重要。环糊精(Cyclodextrin,CD)是一种具有特殊疏水空腔的非还原性天然寡糖,这种特性使其对许多化合物具有特殊的包和作用,因而被广泛用于手性拆分及识别领域。针对目前环糊精固定相(CD-CSP)的技术发展瓶颈,本文创新性地通过点击化学在硅胶表面通过自下而上的方式构建了环糊精双分子层,首次制备了具有协同效应的复式环糊精手性色谱分离材料。(1)运用Cu(I)催化的1,3-偶极环加成反应(点击化学),在多孔硅胶表面自上而下地构建复式环糊精双分子层,制备了三唑桥联反向串联天然环糊精固定相(DCDCSP)。相比于单层天然环糊精固定相,DCDCSP环糊精双分子层间及其与桥链臂间的协同效应使其对丹磺酰氨基酸和小分子芳香酸的手性选择性提高了10-20%,其中某些小分子芳香酸的分离度从0提高至3.5。同时,橙皮素的吸附实验表明DCDCSP的包合能力达到单层天然环糊精固定相的2.8倍。(2)以上述工作为基础,通过连续两步点击反应将天然CD与苯胺酰基衍生β-CD固载到硅胶表面制备了“天然-苯胺酰基衍生”复式环糊精手性固定相(DNPCDCSP)。这种杂化双层CD结构所提供的多重作用位点,如氢键作用、π-π、偶极-偶极作用以及包合作用,显著拓宽了CSP的手性拆分通量,并且明显提高了其对某些化合物的手性选择性。在HPLC反相分离模式下,异恶唑啉(isoxazolines)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazideatropin)、茚酮丙苯酸(indoprofen)、狄帕洛东(diperodon)、非诺特罗(fenoterol)、阿托品(atropine)和环氧丙烷(styreneoxide)等都能获得基线或者部分分离。其中,4NPh-OPr的选择性与分离度分别达到了5.25和13.97,对于环糊精手性固定相取得较大突破。综上所述,本文发展了功能型复式环糊精手性色谱分离材料的制备方法,对基于环糊精二聚体的新型功能表面材料的设计与制备具有重要意义。同时,明确了新型固定相对不同药物对映体的拆分能力,确立了基于新型固定相的各类药物对映体的最佳分离条件,为实现药物对映体拆分条件的快速筛选提供了参考。