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背景：肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是国内常见的恶性肿瘤之一,与遗传因素及乙型肝炎病毒(HBV)感染密切相关。全基因组关联研究(GWAS)成功确定了肝细胞癌常见的(MAF>5%)、低外显性和具有中度风险(OR<2)的遗传易感变异。但是肝细胞癌遗传易感区域内的各种遗传变异在GWAS研究中并没有被充分的发掘出来。例如,位于直结肠癌、高血压和1型糖尿病等多种复杂疾病的遗传易感区域内的低频/罕见遗传变异(MAF<2%)已经在上述疾病的发病机制中被证明具有重要的作用。所以在肝细胞癌中,基因组各种遗传变异的基础研究并不充分,这对于肝细胞癌的预防和治疗等方面的发展非常不利。因此,本研究以GWAS研究所鉴定的HBV相关肝细胞癌的遗传易感区域为基础,对遗传易感区域进行高通量的重测序研究,精细定位HBV相关肝细胞癌的致病位点,补充和完善肝细胞癌发生的分子遗传机理,为今后肝细胞癌的细胞遗传学研究和新的生物标记物的发现等奠定遗传学基础。方法：采用病例-对照研究设计,探索肝细胞癌遗传易感区域内各种遗传变异与肝细胞癌发生风险的相关性。首先,选择HBV相关肝细胞癌的遗传易感区域1p36.22作为候选区域,区域内包含有KIF1B、UBE4B和PGD这3个已知基因。在广西招募的HBV相关肝细胞癌的63个肝细胞癌病例和50个对照个体中对上述候选区域进行高通量的重测序。其次,检测位于基因编码区的新的功能性的低频/罕见遗传变异,并用Fisher’s精确检验分析其与肝癌发生风险的相关性。同时以测序数据为参考集,对285个肝癌病例和309个对照个体的SNP芯片数据进行基因型的填补,然后采用logistic回归分析348个肝细胞癌病例和359个对照个体中位于遗传易感区域内的SNPs或单体型与肝细胞癌发生风险的相关性。并对最显著关联的遗传变异的生物学功能进行预测,从而定位真正的候选遗传易感基因。结果：测序结果中未检测到与肝细胞癌患病风险相关联的新的功能性低频／罕见遗传变异。其次,对348个肝癌病例和359个对照个体中位于遗传易感区域内的SNPs位点进行logistic回归分析并校正风险因素后,未发现有比rs17401966(P=3.5×10-6)与肝细胞癌患病风险之间关联更显著的SNP和单体型。但eQTL分析和基因调控元件分析未能证明rs17401966有相应的生物学功能。所以,通过标签SNP(rs17401966)定位KIF1B为遗传易感区域内真正的遗传易感基因。结论：肝细胞癌遗传易感区域内关联信号真正来源是rs17401966；rs17401966的生物学功能的尚不明确；KIF1B为易感区域内真正的候选易感基因。