遗传性眼病是严重危害人类健康的遗传病，至今无有效治疗方法。其基因背景正不断被揭示，具有高度遗传异质性，引起临床表型各异，症状轻重不一的遗传眼病。如目前已经鉴定和克隆的常染色体显性视网膜色素变性基因及其突变型己达10多种。或是不同致病基因中不同的基因突变型导致不同类型的遗传眼病，具有相同或相似的临床表型，如常染色体显性视网膜色素变性与晚期的choroideremia的表型在临床上很难辨别。这就给临床对各类遗传性眼病的诊断带来很大的困难。目前的研究表明，约有60﹪的遗传眼病尚未阐明其发病机理，分子基础较复杂，有待进一步研究阐明。因此，较全面地研究分析各类人种及不同人群遗传眼病致病相关位点和基因型的分子基础，对进一步阐明相应遗传眼病的发病机理，指导临床诊断有重要意义；为今后开展相关遗传眼病的基因诊断和产前基因诊断、有效防止该病患儿出生具有重要意义；并为进一步开展基因功能及基因治疗研究打下坚实的基础。 本文利用连锁分析结合序列分析的方法对一个家族性玻璃疣家系、一个眼组织缺损家系、一个常染色体显性视网膜色素变性家系和一个无脉络膜症家系总共四个眼遗传病家族进行了基因定位与基因突变研究。具体步骤如下： 1研究各个家系的临床表型特征，确定临床诊断的准确性。 2根据已有的报道，对相应的家系的遗传眼病进行致病相关位点和基因进行排除性分析。 3对排除了致病相关位点或基因与已知区域连锁的家系，通过全基因组扫描连锁分析确定各个家系的致病基因的染色体定位区域。 4精细定位，利用定位区域内的STR：Marker高密度地对该区域进行连锁分析及单体型分析，确定致病相关位点的准确的连锁区域。 5对精细定位结果区域内的候选基因进行筛选，通过基因序列分析对候选区内的候选基因进行突变检测，寻找致病相关基因。 本研究得到的结果如下： 1 在一个美国家族性玻璃疣家系中，排除了所有已知的致病相关位点或基因，经过全基因组扫描将该疾病的相关基因定位于第1号染色体的1q31.3-1q32．1区段，单倍型分析显示连锁区域DG1Sl411和D1S1606之间13．16cM的区域。此区域为一迄今尚未见报道的家族性玻璃疣致病相关连锁位点。家系两点连锁分析在DG1S1411和D1S1632取得最大LOD值8.33和7．52，突变检测尚未发现疾病相关基因。 2 在一个中国人先天性眼组织缺损家系中，排除了所有已知的致病相关位点或基因，经过全基因组扫描将该疾病的相关基因定位于第2号染色体的染色体2q35-2q36．1区段，单倍型分析显示连锁区域为D2S2382和D2S163之间的11.1cM的区域。家系两点连锁分析在D2S2382和D2S163取得最大LOD值3．01和2．71。突变检测尚未发现疾病相关基因。此区域同样为一迄今尚未见报道的家族性玻璃疣致病相关连锁位点。 3 在一个美国常染色体显性视网膜色素变性家系中，应用连锁分析的方法排除已知的致病相关位点或基因时，发现在PRPF31基因两侧的STR．MarkerDl9S601和D19S254之间出现正值，其中D19S927取得最大LOD值3．89，而在其它已知adRP侯选区中LOD值均为负数。PRPF31基因序列分析的结果显示其第八外显子上(nt1157)存在一单碱基(C)插入突变，导致第269位氨基酸由组氨酸(His)突变为脯氨酸(Pro)，其后的序列发生移码，在第278位氨基酸由天冬氨酸(Asp)突变为终止密码子TGA，蛋白翻译提前中止。家系正常成员与所有患者的在此基因突变位点呈共分离现象，表明此基因突变即为该家系常染色体显性视网膜色素变性的致病相关基因突变。迄今国内外尚未见报道。 4在一个美国先天性无脉络膜症家系中，直接对CHM基因进行了序列分析，分析的结果显示所有患者其第十二内含子的最后一个碱基(1541-1)发生了单个碱基转换(IVS12-1G>A)，从而改变了CHM基因第12内含子的剪切受体，而该基因的其他编码序列及外显子与内含子的交界处均未发现异常序列。男性患者均为纯合子，女性携带者均为杂合子，家系的正常同胞中均未发现同样的碱基转换，家系正常成员与所有患者在此突变位点呈共分离现象，表明此基因突变可能为该家系常染色体显性视网膜色素变性的致病相关基因突变。迄今国内外尚未见报道。 以上发现和结果显示，引起各类遗传眼病的基因背景应比较复杂，不同地区突变类型、频率及其发病机理等仍需进一步研究。以上发现和数据，扩大了相应遗传眼病的致病相关位点和基因突变的范围。对今后制定相应的遗传眼病的基因和产前基因诊断策略、进一步建立完善诊断方法、维护人口健康、提高人口素质具有重要实践意义。为帮助我们更准确地阐明相关遗传眼病发生的分子机制，在基因水平阻止该类遗传眼病的发生、发展提供新的理论依据。为将来成功地进行更复杂、精确的基因治疗研究打下坚实基础。