论文部分内容阅读
乳腺癌严重危害女性健康,据统计每年死于乳腺癌的病人占癌症总死亡率的23%左右。目前,化疗是治疗肿瘤的最主要途径之一,尤其是对中晚期和已有转移的病人。然而化疗耐药通常会导致细胞迁移能力增强,从而加强癌细胞的转移潜能。因此,对耐药性乳腺癌的研究成为改善患者预后、提高生存率的一个重要因素。
5-氟尿嘧啶(5-FU)作为胸苷酸合酶的抑制剂,已经广泛应用于结肠癌、胃癌以及进展期乳腺癌的治疗。Bats-72是耐紫杉醇的BCap37细胞,在无紫杉醇的条件下能保持至少300天的耐药性。本课题基于时间递增法和剂量递增法建立了BCap37耐5-FU的乳腺癌细胞株:BC-TS-5FU和BC-DS-5FU以及Bats-72耐5-FU的乳腺癌细胞株:Bats-TS-5FU和Bats-DS-5FU。研究发现BC-TS-5FU和BC-DS-5FU都是非典型的多药耐药细胞株,对多种常用的化疗药物仍有较高的敏感性。类似,Bats-TS-5FU和Bats-DS-5FU对多种MDR类化疗药的敏感性也显著提高尤其是紫杉醇,且其体内的增长速度也明显慢于耐紫杉醇的Bats-72,甚至慢于BCap37。动物实验结果发现5-FU几乎完全抑制了Bats-72肿瘤的增长,抑制效果甚至优于BCap37肿瘤。另外相对于BCap37细胞,BC-TS-5FU和BC-DS-5FU的迁移能力显著降低,而Bats-72的体外迁移和侵袭以及体内肺转移的能力相对于亲代的BCap37细胞都大大增强。有趣的是,Bats-72耐5-FU的细胞株Bats-TS-5FU和Bats-DS-5FU跟Bats-72相比,不但体外迁移以及侵袭能力显著降低,肺转移能力也大大减弱。这些发现说明5-FU有降低细胞迁移和侵袭的潜能,这项研究成果可能对临床治疗乳腺癌,尤其是治疗耐紫杉醇的乳腺癌有重要提示作用。
化疗耐药和远处转移是影响乳腺癌患者生存和预后的关键因素。文献报道肿瘤耐药相关的ABC通道蛋白P-gp以及乳腺癌CD44+CD24-干细胞的比例都有可能参与乳腺癌转移。本研究发现相对亲代的BCap37细胞,耐紫杉醇的Bats-72细胞P-gp表达以及活性都显著增加,而Bats-TS-5FU和Bats-DS-5FU细胞中P-gp的表达以及活性相对亲代的Bats-72细胞明显降低。另外Bats-TS-5FU和Bats-DS-5FU细胞中CD44+CD24-乳腺癌干细胞的比例也明显减少,这可能与Bats-TS-5FU和Bats-DS-5FU迁移以及侵袭能力的降低有关。
综上所述,本研究成功建立了由5-FU诱导的乳腺癌耐药细胞株BC-TS-5FU、BC-DS-5FU、Bats-TS-5FU和Bats-DS-5FU;揭示了5-FU耐药细胞的迁移以及侵袭能力都显著下降;发现了ABC通道蛋白P-gp的表达以及乳腺癌CD44+CD24-干细胞可能与乳腺癌转移相关。上述研究为进一步研究乳腺癌转移的机制提供了具有科研价值的细胞模型,为临床有效降低乳腺癌转移提供了潜在的新途径。