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目的:研究脂肪组织纤维化的发生机制,探索二甲双胍能否抑制脂肪组织纤维化及其与胰岛素抵抗的关系。方法:(1)收集肥胖和非肥胖人群大网膜脂肪组织,验证肥胖与脂肪组织纤维化相关,初步探索纤维化的发生机制;(2)给予ob/ob肥胖小鼠和高脂高糖饮食致肥胖的小鼠二甲双胍治疗,观察二甲双胍能否抑制肥胖状态下脂肪组织纤维化,并寻找二甲双胍作用的分子机制;(3)提取野生型小鼠附睾脂肪中血管基质部分(SVF)细胞,在TGF-β1造成的细胞纤维化模型基础上,研究二甲双胍抑制纤维化是否通过AMPK实现;(4)诱导3T3-L1细胞为成熟脂肪细胞,借此初探二甲双胍抑制脂肪组织纤维化是否与改善胰岛素抵抗相关。结果:(1)肥胖人群脂肪组织发生间质纤维化,TGF-β1、α-SMA、TIMP-1等纤维化关键调控蛋白表达增加,同时脂肪组织AMPK磷酸化受抑制;(2)二甲双胍不仅使肥胖小鼠体重减轻、全身胰岛素抵抗缓解,还明显抑制脂肪组织纤维化;(3)二甲双胍促进肥胖小鼠脂肪组织AMPK活性,并抑制TGF-β1信号通路;(4)在TGF-β1造成的SVF细胞纤维化模型中,二甲双胍、AICAR等AMPK药物激动剂能够抑制纤维化生成和降解相关蛋白的异常激活;(5)转染Ad-CA-AMPK至SVF细胞,使活性AMPK持续高表达,能够抑制TGF-β1促纤维化的作用;(6)转染Ad-DN-AMPK至SVF细胞,抑制活性AMPK的表达,此时二甲双胍和AICAR失去抑制TGF-β1促纤维化的作用;(7)在3T3-L1脂肪细胞中,二甲双胍和AICAR不仅抑制TGF-β1纤维化信号通路,同时抑制TGF-β1引起的胰岛素抵抗。结论:二甲双胍能够抑制肥胖引起的脂肪组织纤维化,其作用至少部分通过AMPK实现,且二甲双胍抑制纤维化与改善胰岛素抵抗相关。