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细胞焦亡(Pyroptosis)是一种全新的程序性细胞死亡方式(Programmed cell death,PCD)。不同于细胞凋亡(Apoptosis),细胞焦亡的过程伴随着细胞内容物释放,是一种会促发炎症的程序性坏死。经典的细胞焦亡由炎症性半胱氨酸天冬蛋白酶(Inflammatory caspases)介导,包括半胱氨酸天冬蛋白酶-1/4/5/11(caspase-l/4/5/11)。病原微生物感染宿主时,病原微生物来源的病原相关模式分子(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)可以被宿主细胞的模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)所识别,进而组装成为炎症小体(Inflammasome),招募caspase-1使其自剪切而活化。细胞内部的caspase-4/5/11可以直接结合革兰氏阴性菌的脂多糖(LPS)而发生自身寡聚活化。活化后的caspase-1/4/5/11均可以切割共同底物gasdermin-D(GSDMD)。GSDMD的N端蛋白具有细胞膜打孔的功能。当其全长蛋白的铰链区被活化的caspase-1/4/5/11切割后,其N端蛋白和C端蛋白的自抑制被打开。此时GSDMD的N端蛋白被活化而上膜打孔,引起细胞焦亡。GSDMD属于Gasdermin家族的一个成员。这个家族还包括其它成员:GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME。和GSDMD类似,这些蛋白的N端结构域也可以引起细胞焦亡,但是其生理功能和激活机制却完全不清楚。而我的工作就是研究GSDME的生理功能和激活机制。和caspase-1/4/5/11不一样,caspase-3被归为凋亡相关的半胱氨酸天冬蛋白酶(Apoptotic caspases)。我们发现GSDME的铰链区有一段非常保守的caspase-3的四肽切割位点“DMPD”。活化后的caspase-3可以高效的切割GSDME。切割后的GSDME也可以释放其N端蛋白的细胞膜打孔活性,引起细胞焦亡。用化疗药物处理不表达GSDME的细胞时,活化的caspase-3引起细胞凋亡;处理高表达GSDME的细胞时,将诱导细胞焦亡。GSDME在多数肿瘤细胞里表达量很低,但是在正常细胞中却高表达。临床使用的化疗药物很多都是通过激活caspase-3诱导肿瘤细胞凋亡来达到治疗肿瘤的目的,但这个过程中也会杀死正常组织细胞,引起机体的毒副作用。我们发现化疗药物可以引起高表达GSDME的正常组织细胞发生焦亡。利用化疗药物诱导小鼠机体损伤的模型中我们发现,GSDME介导了不同化疗药物对小鼠肺部、肠道以及脾脏等脏器的损伤;把小鼠Gsdme敲除之后,这些毒副作用得到了很好的缓解。至此,我们发现了 GSDME是caspase-3活化后的细胞走向焦亡还是凋亡的关键“开关”;进一步也发现GSDME的活化是引起化疗副作用的一个重要因素,为临床设计药物减轻化疗毒副作用提供了新的思路。