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目的恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见疾病,并且是造成死亡的主要原因之一。化疗是指采用细胞毒性药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡的一种治疗方式。作为一种全身性治疗手段,化疗对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。但是,细胞毒性药物在杀伤肿瘤细胞的同时,也不可避免地造成正常细胞和免疫细胞损伤。多柔比星(Doxorubicin,DOX)是一种高效、广谱抗肿瘤药物,通过破坏DNA和氧化应激等途径发挥药效。多柔比星是公认的有效治疗实体瘤和白血病的药物,但它对心脏、肾脏等脏器也有十分严重的毒性作用,从而限制了其在临床上的应用。12-氧-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate,TPA)是一种已被证实在化疗中具有增效减毒作用的药物。丙戊酸钠是临床上最常用的抗癫痫药物,具有抗肿瘤作用。然而,目前对于佛波酯和丙戊酸钠联合用药的研究却鲜有报道,本文拟探讨佛波酯与丙戊酸钠联合用药对多柔比星诱导的小鼠脏器毒性的影响,以期为临床选择高效低毒的化疗药物提供实验和理论支持。方法将雄性昆明小鼠分为对照组、模型组、丙戊酸钠(Valproat Sodium,VAL)组、佛波酯(12-O-teteadecanoylphorbol-13-acetate,TPA)组、联合用药组。建立模型:尾静脉注射多柔比星,3mg/kg/week,累积剂量达36mg/kg。记录小鼠给药前及给药后16周的体重变化和死亡情况。分别在多柔比星累积剂量达到12 mg/kg、30mg/kg、36 mg/kg,继续观察四周后测定心、肝、肾等相关功能指标,使用全自动生化分析仪测定心功能的特异性指标肌酸激酶同工酶(Creatine Kinase Isoenzyme,CK-MB),肝功能指标丙氨酸转氨酶(Alanine Aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(Aspartate transaminase,AST),肾功能指标尿素氮(Urea Nitrogen,BUN)。测定心脏指数、肾脏指数、脾脏指数和胸腺指数。采用HE染色法观察组织病理损伤。结果1模型组小鼠体重在前4周持续增加,从第5周开始,呈降低趋势,第16周的体重低于给药前;VAL组、TPA组和TPA+VAL组小鼠的体重在前4周增加,随后2周体重无明显波动,第16周的体重高于给药前,且三组的体重无明显差异,但明显高于模型组。2模型组小鼠的死亡率为52.0%,VAL组、TPA组和TPA+VAL组的小鼠死亡率分别为26.1%、36%和20%,死亡率较模型组明显降低。VAL组、TPA组和TPA+VAL组的小鼠平均生存天数较模型组明显延长,TPA+VAL组的小鼠平均生存天数较TPA组明显延长。3模型组小鼠的血清CK-MB水平较对照组明显升高,且CK-MB水平随着DOX剂量的增加而增加。VAL组、TPA组和TPA+VAL组的小鼠血清CK-MB水平明显低于模型组。在DOX剂量为30 mg/kg时,TPA+VAL组的小鼠血清CK-MB水平明显低于VAL组。在DOX剂量为36 mg/kg时,TPA+VAL组的小鼠血清CK-MB水平明显低于VAL组、TPA组。4模型组小鼠的血清ALT水平较对照组明显升高,且ALT水平随着DOX剂量的增加而增加。在DOX剂量为30 mg/kg和36 mg/kg时,VAL组、TPA组和TPA+VAL组的小鼠血清ALT水平明显低于模型组。在DOX剂量为36 mg/kg时,VAL组、TPA组的小鼠血清ALT水平明显低于TPA+VAL组。5模型组小鼠的血清AST水平较对照组明显升高,且AST水平随着DOX剂量的增加而增加。在DOX剂量为12 mg/kg和30 mg/kg时,VAL组、TPA组的小鼠血清AST水平明显低于模型组。在DOX剂量为36 mg/kg时,TPA+VAL组的小鼠血清AST水平明显低于模型组。在DOX剂量为12 mg/kg和36mg/kg时,TPA组的小鼠血清AST水平明显低于TPA+VAL组。在DOX剂量为30 mg/kg时,VAL组、TPA组的小鼠血清AST水平明显低于TPA+VAL组。6各组小鼠的血清BUN水平无明显差异。7模型组小鼠的心脏指数较对照组明显增加,胸腺指数较对照组明显降低。VAL组、TPA组和TPA+VAL组的小鼠心脏指数较模型组明显降低,胸腺指数较模型组明显增加;TPA+VAL组的肾脏指数较模型组明显降低。TPA+VAL组的小鼠心脏指数较TPA组明显增加;TPA+VAL组的胸腺指数较VAL组、TPA组明显增加。8 HE染色结果显示,模型组心肌细胞间质异常,核溶解,心肌纤维离散,心肌脂肪浸润,大量空泡,有坏死,重度脂肪变性;VAL组心肌水肿,胞浆疏松,着色浅淡,细胞核呈空泡状,可见轻度脂肪变性;TPA组心肌组织出血,胞浆着色浅淡,边界不清,轻度脂肪变性;VAL+TPA组可见心肌细胞界限模糊,核固缩,局灶性细胞核消失,损伤程度减轻。9模型组肾脏病理切片可见血管扩张充血,大量淋巴细胞、浆细胞、组织细胞灶状浸润,炎症,肾小管内出现蛋白管型,管腔内出现菌质红染,毛玻璃样物质蓄积;VAL组可见少量管型,损伤较轻;TPA组可见少量管型,损伤较轻;TPA+VAL组可见组织较正常。结论TPA和VAL联合用药降低多柔比星脏器毒性的效果优于单一用药,尤其是降低心脏毒性的效果最明显。