抑郁症是一种精神情志疾病,主要临床表现有情绪低落、快感消失等,严重影响人的身心健康。抑郁的发生机制主要与神经炎症、突触可塑性的异常以及单胺类神经递质释放紊乱等相关。Calpain是一种钙离子依赖性的蛋白酶,参与神经突触可塑性的调节,与炎症的发生存在密切的联系。然而,Calpain是否参与抑郁的发生以及相关的机制仍然不清楚。实验目的:研究抑制calpain对抑郁样行为的改善作用以及从神经炎症及海马突触可塑性角度阐述抑制calpain改善抑郁样行为的分子机制。实验方法:建立脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)和慢性不可预测的轻度应激(Chronic unpredictable mild stress,CUMS)诱导的抑郁模型。腹腔注射或侧脑室注射calpain抑制剂(calpeptin)或calpain-1抑制剂,通过观察抑郁小鼠行为学的变化,探讨calpain抑制剂对抑郁样行为的影响。ELISA实验检测细胞因子(TNF-α、IL-1β),Western blot、免疫荧光检测胶质细胞及突触相关蛋白(PSD95、Arc、BDNF)的变化。实验结果:腹腔注射calpeptin可改善LPS和CUMS诱导的抑郁样行为,抑制星形胶质细胞活化、炎症因子水平升高和突触蛋白减少。Calpeptin抑制LPS和CUMS诱导的calpain活化,超视交叉核生物钟振荡蛋白的降解(SCN circadian oscillatory protein,SCOP),抑制细胞外信号调节激酶(Extracellular signal-regulate sigsignal-regulated kinases,Erk)的磷酸化。Calpeptin减少细胞因子的释放,抑制活性调节的细胞骨架相关蛋白(Activity-regulated cytoskeleton-associated protein,Arc)和突触后致密蛋白95(Postsynaptic density protein 95,PSD95)的表达降低。同时,calpain抑制剂可反馈性调节谷氨酸受体通道蛋白的表达,促进Glu A1和Glu A2的表达,下调Glu N2A和Glu N2B的表达。侧脑室注射给予calpain-1抑制剂或Erk抑制剂可改善LPS诱导的抑郁样行为、细胞因子的产生和突触蛋白的减少。此外,美金刚能抑制LPS诱导的SCOP降解。结论:抑制calpain改善LPS、CUMS诱导的抑郁样行为,其作用机制可能与calpain底物的降解以及炎症反应及调控突触可塑性相关蛋白表达有关。本研究为抑郁症的治疗提供新的靶点。