研究背景：近来多项临床研究发现以硼替佐米为基础的化疗方案治疗初诊骨髓瘤患者疗效确切,且起效迅速。然至今,仍无充分的临床数据证实硼替佐米能够有效地逆转伴肾功能不全患者的肾功能。并且,伴有急性肾功能衰竭的骨髓瘤患者在确诊后的前2个月死亡率竟高达30%,而无肾功能不全患者仅为7%,因此评价硼替佐米对骨髓瘤肾病患者的作用至关重要。本论文的第一部分重点探究硼替佐米对骨髓瘤肾病肾功能的逆转作用。目前,临床上仍无骨髓瘤肾病病情监测和治疗效果评估简单、方便、有效的定量监测的指标,因此有必要探索新的骨髓瘤肾病相关的生物标志物。我们对骨髓瘤肾病患者循环中miR-21表达水平进行测量,并与有关骨髓瘤肾病临床参数进行相关性分析,以评估miR-21在骨髓瘤肾病中的意义,示其能否成为骨髓瘤肾病有效地检测指标。近年来,骨髓瘤的研究和治疗进展迅速,以沙利度胺、来那度胺、硼替佐米为代表的新药已成为目前MM的一线治疗药物,这些新药的应用大大改善了MM患者的预后,取得了令人鼓舞的结果。随之而来,也提出了很多问题：一线应用沙利度胺能否对骨髓瘤患者复发后生存率的产生不良影响?哪种联合方案,应用于那些患者有产生影响?持续性治疗策略(诱导阶段和维持阶段应用同一种抗骨髓瘤新药)能否带来生存优势?沙利度胺和来那度胺孰优孰劣至今仍缺乏直接比较的临床随机对照试验?本论文第二部分应用系统回顾的方法尝试解决这些重要的临床问题,为将来设计出更优的新药组合方案提供循证医学依据。第一部分评估硼替佐米对骨髓瘤肾病肾功能的逆转作用目的：评估以硼替佐米为基础的化疗方案对骨髓瘤肾病肾功能的逆转作用。并探讨血清中miRNA-21与骨髓瘤肾病的关联。方法：全面地收集回顾潍坊市人民医院和中山大学附属第五医院初诊伴或不伴肾功能不全骨髓瘤患者对以硼替佐米为基础的化疗方案或传统化疗方案的反应情况。探讨循环miR-21在骨髓瘤肾病患者血清的表达及其和骨髓瘤肾病的关系,以健康体检者血清(NC组)和肾功能正常的骨髓瘤患者血清(NR骨髓瘤组)作对照,评价骨髓瘤肾病循环中miR-21的表达水平。收集所有样本来自纳入试验的骨髓瘤患者：肾功能正常者(NR MM)13例,肾功能异常者(RD MM)20例；肾功能异常的患者化疗后肾功能逆转者取6例,肾功能未逆转者取10例；骨髓瘤伴或不伴肾功能异常完全缓解的患者各取7例；正常对照组(NC组)血清11例,年龄与疾病组相匹配。结果：1.伴肾功能异常的骨髓瘤患者共有60例可评价肾功能逆转率,有16例(26.7%)患者获得肾功能不全逆转。硼替佐米组共有24例肾功能不全者,10例(41.7%)肾功能不全逆转,明显高于非硼替佐米组肾功能逆转率(3/36,16.7%)(RR,0.42,P=0.047)。2.在众多因素中,单因素回归分析显示e-GFR≥30mL/min (RR,0.21,P=0.012)和接受硼替佐米治疗(RR,0.42,P=0.047)预示患者肾功能逆转可能性较大。3.无论骨髓瘤患者伴还是不伴肾功能异常,接受硼替佐米治疗的患者的无进展生存期均优于传统化疗组。4.初诊骨髓瘤患者肾功能正常者血清中miRNA-21表达的相对水平(1.63±0.12)显著低于伴肾功异常的骨髓瘤患者(2.55±0.13)(P<0.01),而高于正常对照组(0.49±0.10)(P<0.01)。5.对于伴有肾功能不全的骨髓瘤患者,化疗后肾功能逆转者血清中miRNA-21表达的水平(1.81±0.17)显著高于肾功能未逆转者(1.04±0.14)(P=0.01)。6.单因素回归分析显示,血清中miRNA-21表达的相对水平与初诊骨髓瘤肾病患者估计肾小球滤过率(cGFR)呈正相关(R2=0.85,P<0.01)。结论：1.应用以硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗伴肾功能不全的初诊骨髓患者是安全有效的,其疗效确切,起效迅速,明显优于不含硼替佐米的传统化疗方案,这对于防止肾功能进行性恶化、改善患者长期预后极为重要。2.血清中miRNA-21表达的相对水平与初诊骨髓瘤患者肾病发生相关。第二部分新一代抗骨髓瘤药物治疗策略的Meta分析目的：评估一线应用沙利度胺对骨髓瘤患者复发后生存率的影响；寻找沙利度胺和来那度胺优劣的证据；持续性治疗策略(诱导阶段和维持阶段应用同一种抗骨髓瘤新药)对骨髓瘤患者总生存率的影响,为将来设计出更优的新药治疗策略提供循证医学依据。方法：系统回顾部分应用计算机检索Medline, Embase, the Cochrane controlled trials register及the Science Citation Index等数据库,并用手工检索所有纳入文献的相关参考文献。根据实验的目的不同,分别筛选沙利度胺一线治疗多发性骨髓瘤的随机对照试验；沙利度胺及沙利度胺一线治疗多发性骨髓瘤的临床随机对照试验；抗骨髓新药持续治疗多发性骨髓瘤的随机对照试验。将数据提取后,采用Review Manager5.1软件及stata11.1软件进行统计分析。结果：1.纳入16个一线应用沙利度胺随机对照临床试验(RCT),共6097例患者。从8个试验中提取复发后生存率的数据,包括1845名复发的患者。将6项临床数据合并,异质性分析卡方检验:12=29%,P=0.19,采用随机效应模型(结果相对保守)进行合并效应量：与常规化疗组相比,早期应用沙利度胺对患者复发后生存期的影响HR=23[95%CI,1.05-1.45],差异有统计学意义(P=0.002)。2.以观察组为共同参考物,与沙利度胺维持治疗方案相比,来那度胺维持治疗能显著延长无病生存率(HR=0.75,[0.67,0.85],p<0.001)。以MP方案为共同参考物,与MPT-T方案(马法兰、泼尼松、沙利度胺联合化疗方案诱导治疗并沙利度胺维持治疗方案)相比,MPR-R方案(马法兰、泼尼松、来那度胺联合化疗方案诱导治疗并来那度胺维持治疗方案)能显著延长无病生存期(HR=0.53,[0.46,0.60],p<0.001)。另,MPT-T亚组治疗相关性停药率明显高于MPR-R亚组(p=0.007)。3.与常规方案相比,硼替佐米持续性治疗策略能够显著延长自体干细胞移植患者的总生存率(HR=0.8095%CI [0.64,0.99](P=0.04));而沙利度胺与来那度胺持续性治疗策略均不能显著延长骨髓瘤患者的总生存率。结论：1.目前临床证据表明,一线应用沙利度胺诱导及移植后应用沙利度胺维持的治疗策略可能导致患者复发后生存期缩短,部分抵消了沙利度胺组无病生存期延长的优势。2.目前临床证据表明,与沙利度胺相比,来那度胺用于初诊骨髓瘤的一线治疗具有明显无病生存率的优势。3.目前临床证据表明,与常规方案相比,硼替佐米持续性治疗策略用于初诊骨髓瘤的一线治疗具有明显生存优势。