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前言 他汀类药物是近十几年广泛应用于临床治疗高胆固醇血症的药物。它可完全抑制胆固醇合成的限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，阻止乙酰辅酶A合成甲羟戊酸，减少胆固醇合成。但是，近年大量研究表明他汀类药物具有非调脂的多向性作用，这些非调脂作用可解释冠脉事件减少和这些研究中的早期临床益处。AngⅡ在动脉硬化和高血压的发病机制中有重要作用，其大多数心血管作用由血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1-R）介导。在血管壁上调AT1-R可引起动脉粥样硬化。当前的研究是应用阿托伐他汀治疗自发性高血压大鼠（SHR），一种在有高血压而无血脂紊乱的基础上有血管功能障碍的动物模型，以确定他汀类药物是否可影响血管壁AT1-R基因的表达，探讨他汀类药物非胆固醇依赖性作用的机制。 实验材料 自发性高血压大鼠，阿托伐他汀，TRIzolRNA抽提试剂，各种半定量逆转最多聚酶链式反应试剂，DNAmarker，兔抗鼠多克隆AT1受体抗体，辣根过氧化物酶标记羊抗兔二抗。AT1-R和磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）引物序列。 实验方法 自发性高血压大鼠20只，阿托伐他汀组10只，予阿托伐他汀50mg·Kg－‘·d－‘治疗；对照组10只，予等量蒸馏水治疗，共治疗4周。股动脉插管方法于清醒状态下测血压，BL叫 生物机能实验系统记录并分析。用 RT－PCR和Western blot法检测动脉AT；－R基因及蛋白表达：门)治疗4周后无菌条件下取大鼠腹主动脉，于液氮中保存；门)RT－PCR检测法：①细胞总RNA提取：腹主动脉＊5－2．scm，加人IInlTMzol，参照试剂说明书进行RNA提取；②逆转录反应：将提取的RNA逆转录成cDNA；③PCR扩增：以 CDNA为模板，扩增 AT；－R的基因片段，以 GAPDH为反应内对照；④PCR产物的检测和半定量：取PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳，置于自动电泳凝胶成像分析仪中扫描并分析，以CAPDH光密度值进行标准校正，对AT；－R基因进行半定量；p)Westernblot分析：取腹主动脉 2－3 Cm，提取膜蛋白，聚丙烯酸胺凝胶分离蛋白，转膜，封闭，一抗和二抗杂交，光密度仪分析，以背景光密度值校正，计算AT；蛋白表达的相对量。 实验结果 阿托伐他汀治疗4周后，两组大鼠的体重相近。阿托伐他汀治疗组收缩压171．4 i 7．7rnmHg低于SHR对照组202．4 i 10．6mmHg，差异有显著性河＜0．05人阿托伐他订治疗组动脉壁AT；－Rm RNRNA表达为5 6．2 9土4．5 ％低于对照组8 9．61土3．2％（P＜0．01），AT；受体蛋白的表达为 2 9．9 L 7．3低于对照组 8 7．9 c14．1瞩＜O．01人表明阿托伐他订可显著降低动脉壁AT受体基因和蛋白的表达。 讨 论 肾素一血管紧张素系统是重要的体液调节系统，Aug 11是该 ·二· 系统的重要生物活性肽，Aug 11的各种生理作用均由血管紧张素 皿1型受体介导，AT；受体是有7个跨膜区的G蛋白耦联受体， xng 11与 x此受体结合可产生一系列变化。 许多因素可引起AT；受体上调而提高其与配体结合的效率。 Stanley等发现压力本身可上调AT；－R的表达。还有一些因素， 如胰岛素、低密度脂蛋白、高盐、高胆固醇血症等均可使AT；受体 上调。这些变化增加血管的收缩性，对血管活性物质反应性增高， 氧自由基释放增加，直接使VSMC肥大及增殖，血管壁增厚甚或狭 窄。 我们的研究显示用阿托伐他汀治疗血脂正常的SHR，可降低 血管壁的ATl－iRNA和AT；－R蛋白的水平，同时降低SHR的 血压。我们认为他订类药物治疗SHR实验模型所观察到的临床 益处与体内他订类药物诱导的 AT；－R表达下调有关。Sven Was－ smann等研究显示，阿托伐他汀以时间和浓度依赖方式减少AT； 受体mRNA水平，同时减少AT；受体密度。Toshihiro Ichiki等研 究他订类药物对培养的血管平滑肌细胞AT；－R表达的影响，显 示他订类药物在转录水平而非转录后水平抑制AT；－R基因的表 达。用他汀类药物治疗高胆固醇血症患者，使AT；受体密度降 低，降低的程度与胆固醇水平不成比例。这些研究并未依赖血浆 胆固醇水平的变化，提示他订具有不依赖血脂的直接作用。 他订类药物非调脂作用的机制可能涉及与受体双信号转导有 关的 G蛋白，如 Ras和 eo，它们在失活的 GDP状态和活化的 Gh状态之间循环，成为生长、分化的分子开关。胆固醇合成中产 生大量类异戊二稀的中间产物，其中有稳牛儿基浪牛儿醇焦磷酸 (GGPP入法尼基焦磷酸厂PP＊异成基焦磷酸，这些分子不仅是胆 固醇的前体，还是各种蛋白转录后修饰的重要脂质配体，他们提供 合异戊H稀的集团kas蛋白固定于细胞内膜参与特殊功能必须 异戊H稀化。Toshihi