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促炎因子的大量合成、分泌导致慢性炎症,是代谢紊乱引起非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的重要因素。而营养过剩导致的促炎因子合成中的表观遗传调控机制还不是十分清楚。我们发现ATP依赖的染色质重构蛋白Brahma-related gene 1(BRG1)和Brahma(BRM)的表达水平不管在用自由脂肪酸或者葡萄糖处理的肝细胞中还是在小鼠NASH模型中都是升高的。伴随着表达升高的是BRG1和BRM在促炎因子启动子上的结合增多。雌激素处理细胞能够减少棕榈酸诱导的BRG1和BRM在促炎基因启动自上的结合。BRG1和BRM在启动子上的结合是通过核因子?B(nuclear factor?B,NF-?B)/p65的招募的;而反过来BRG1和BRM也增加了p65蛋白的稳定性,促进p65与启动自动的结合。过表达BRG1和BRM能够增加营养因素引起的促炎因子的表达,而敲低能够抵消这种诱导作用。BRG1和BRM的使组蛋白保持激活型的修饰状态,染色质的结构有利于基本转录机器结合到基因启动子上。用慢病毒介导的si RNA沉默BRG1和BRM后,小鼠NASH模型中肝脏的炎症因子的合成分泌被显著的降低了。我们的结果显示,BRG1依赖的通路在NASH的疾病发生过程中对炎症基因转录的表观遗传学调控促进炎症的发生,也为药物干预NASH提供了一个潜在的靶标。目的:肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝脏损伤反应的关键事件,在缺少介入的情况下会导致肝硬化的发生,严重威胁患者的生命健康。表观遗传学是否参与调控HSC激活以及其中的机制尚未清楚。我们主要研究了心肌素相关转录因子A(myocardin related transcription factor A,MRTF-A)在肝星状细胞激活中的作用。方法:分别在野生型(WT)和MRTF-A敲除(KO)小鼠中用CCl4腹腔注射诱导肝脏纤维化模型。用实时定量PCR(q PCR)、Western blot和免疫组化实验检测蛋白的m RNA和蛋白质水平。蛋白质和DNA的结合情况通过染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,Ch IP)。内源蛋白质的敲定用小干扰RNA(small interfering RNA,si RNA)或者慢病毒携带的短链发卡RNA(short hairpin RNA,sh RNA)。结果:与WT小鼠相比,KO小鼠对CCl4诱导的肝脏纤维化有一定的耐受。在MRTF-A缺失的情况下,HSC激活的标志基因的表达被显著抑制。Ch IP实验结果显示敲除MRTF-A后能够抑制在纤维化基因启动子上与转录激活相关的组蛋白修饰(如组蛋白H3K4的二甲基化和三甲基化)。导致这一现象的原因是,在HSC激活过程中,MRTF-A招募一个组蛋白甲基化复合物COMPASS到纤维化基因启动子上激活转录。沉默COMPASS的组分能够抑制HSC纤维化基因的表达和减轻小鼠肝脏纤维化。雌激素通过抑制COMPASS的表达和其与启动子的结合能力能够减缓星状细胞的激活。结论:我们的结果揭示了一个新的机制,即MRTF-A依赖的H3K4甲基化促进HSC的激活