背景乳腺癌是全世界妇女死亡的主要原因,近年来该病的发病率逐年上升。在过去的几十年,针对抗人表皮生长因子受体2（HER2）受体的几种药物的广泛应用使得HER2受体阳性乳腺癌患者的生存率有所提高,双靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的应用则使乳腺癌复发风险进一步减少。然而,随着生存率的提高,对抗癌治疗相关不良事件的管理和缓解的需求也在增加。在HER2+乳腺癌患者中,诸如射血分数降低和心力衰竭等心脏不良事件的发生成为影响患者生存质量及远期预后的主要原因。超声心动图是肿瘤治疗过程中评估心功能最重要的手段之一,但传统超声指标左室射血分数（LVEF）由于灵敏性低,且受心脏负荷的影响较大,监测早期的心功能损害具有一定的局限性。近年发展出许多新型超声技术,如二维斑点追踪技术（2D-STI）和三维斑点追踪技术（3D-STI）,能够对心肌的动度进行多角度分析,如纵行应变、圆周应变、径向应变、面积应变、各心肌节段应变及心肌扭转、扭矩。心肌应变已被证明是化疗诱导心脏毒性的早期监测指标,其敏感性优于LVEF。然而,应变成像仍然存在负荷依赖性,影响心肌功能评估的诊断准确性。心肌做功（GWI）是一个新的参数,通过后负荷纠正,减少了 LVEF与左心室应变的负荷依赖性,更好地解释应变与动态无创左心室压力的关系。然而,目前关于心肌做功在监测乳腺癌化疗联合靶向治疗过程中心肌损害方面的价值不明确。基于目前现状,本研究通过常规超声心动图以及斑点追踪超声技术评价超声在监测化疗联合靶向治疗乳腺癌对心肌损害的作用,并探究可以早期检测心功能改变的超声指标。研究目的（1）应用二维及三维斑点追踪技术检测乳腺癌化疗及靶向治疗对心肌功能的影响,探究二维及三维斑点追踪技术测得的指标在早期监测心功能改变中的价值。（2）心肌做功新指标与GLS对乳腺癌治疗过程中心肌功能改变检测的相对价值。资料与方法1.研究对象本研究选取2018年11月到2021年1月因乳腺癌在山东大学齐鲁医院住院治疗的初治患者79名,均为女性。根据治疗方案将患者分为:①接受无蒽环类药物且无靶向药物方案治疗患者20名（G1）;②接受含蒽环类药物、无靶向药物方案治疗患者38名（G2）;③接受含蒽环类药物和靶向药物方案治疗患者21名（G3）。分别在接受化疗前（T0）,接受化疗第2周期（T2）、第4周期（T4）、第6周期（T6）、第8周期（T8）结束后对所有患者行超声心动图检查。纳入标准:年龄小于70岁;经组织或者细胞病理学确诊为乳腺癌患者;拟接受辅助化疗联合曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗;既往无化疗或放疗史;依从性好,自愿接受随访者。排除标准:超声心动图图像质量较差的患者,不能完成超声资料的分析;心力衰竭、冠心病病史、急性冠脉综合征或心肌炎、心肌梗死、严重瓣膜病、心肌病等严重心脏病患者;持续性心房颤动、严重心律失常影响超声资料的采集和分析;脑血管病、结缔组织病和肾功能不全等影响评估心功能的疾病。CTRCD定义:LVEF较基线降低至少5%至绝对值<53%,伴有心力衰竭的症状或体征;或LVEF降低至少10%至绝对值<53%,不伴有心力衰竭的症状或体征。亚临床心脏功能损伤定义:左室整体长轴应变（GLS）较基线值降低至少15%。2.仪器应用GE Vivid E95彩色多普勒超声诊断仪,应用M5S-D（探头频率1.4-4.6HZ）及4V-D探头（探头频率1.5-4.0HZ）。使用ECHOPAC203工作站进行脱机后图像分析。3.检查方法采集患者姓名、年龄、体重、身高、心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血糖、血脂、慢性病史、用药史等基本信息。超声图像采集同时测量双侧肱动脉血压。连接心电图,采用ASE/EACVI指南中规定的标准化切面,进行超声心动图检查,存取左室胸骨旁长轴、心尖四腔心（A4C）、心尖两腔心（A2C）、心尖三腔心（A3C）切面以及左室心尖水平、乳头肌水平、二尖瓣水平短轴切面连续三个周期动态图像,左室全容积超声图像,Tri-plane图像,以DICOM格式存储以便脱机分析。4.图像处理及数据分析4.1M型和二维超声心动图测量指标左心房相关超声指标:胸骨旁左室长轴切面测量收缩末期左房前后径（LAD-ap）;心尖四腔心和心尖两腔心切面测量左房面积（LAA）、左房容积（LAV,双平面Simpson法）。左心室相关超声指标:胸骨旁左室长轴切面测量舒张末期室间隔厚度（IVST）、左室舒张末期前后径（LVEDD）、左室收缩末期前后径（LVESD）、舒张末期左室后壁厚度（PWT）;心尖四腔心和心尖两腔心切面测量左室舒张末期容积（LVEDV）、收缩末期容积（LVESV）、射血分数（LVEF）。右心室相关超声指标:胸骨旁左室长轴切面测量右心室近端流出直径（RVOTprox）;在心尖四腔心切面测定右心室基底部横径（RVD1）、右心室中腔横径（RVD2）、右心室长径（RVD-L）;心尖四腔心切面测定右室面积变化率（RVFAC）;在心尖四腔心切面应用M型超声测量三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）。4.2多普勒超声检查左心室相关超声指标:在心尖四腔心切面测量二尖瓣舒张早期E波速度峰值（E）、舒张晚期A波峰值速度（A）,并计算E/A;在心尖四腔心切面测量收缩期二尖瓣环峰值速度s’（Septal-s’）、舒张早期二尖瓣环运动速度e’（Septal-e’）,并计算E/e’。右心室相关超声指标:在心尖四腔心切面测定右室Tei指数:右室等容收缩时间（ICT）与等容舒张时间（IRT）之和与射血时间（ET）的比值,Tei指数=（ICT+IRT）/ET。4.3二维斑点追踪技术测量指标左室纵向应变相关指标测量:采用二维斑点追踪（2D-STI）技术在心尖四腔心切面、心尖两腔心切面、心尖三腔心切面测量左室心肌整体纵向应变（GLS）,左室心肌内膜层（GLS-endo）、外膜层纵向峰值应变（GLS-epi）,心尖四腔心整体纵向应变（GLS-A4C）、心尖三腔心整体纵向应变（GLS-A3C）、心尖两腔心整体纵向应变（GLS-A2C）、纵向峰值应变离散度（PSD）。左室周向应变相关指标测量:在胸骨旁短轴二尖瓣水平切面、乳头肌水平、心尖水平测量左室心肌二尖瓣水平周向应变（MVGCS）,左室心肌乳头肌水平周向应变（PMGCS）,左室心肌心尖部水平周向应变（APGCS）。左室心肌做功指数相关指标测量:在心尖四腔心切面、心尖两腔心切面、心尖三腔心切面测量整体心肌做功指数（GWI）,心肌做功效率（GWE）。4.4三维斑点追踪技术测量指标采用三维斑点追踪（3D-STI）技术,在心尖四腔心切面测量左室心肌整体纵向峰值应变（3D-GLS）;左室心肌整体周向峰值应变（3D-GCS）;左室心肌整体径向峰值应变（3D-GRS）;左室心肌整体面积峰值应变（3D-GAS）。5.统计学分析所有数据均通过SPSS 26.0、Graphpad Prism 9.0进行统计学分析,对所有计量资料进行正态性及方差齐性检验,满足正态分布的计量资料以均数±标准差（X±s）表示,不满足正态分布的计量资料均以中位数（四分位数间距）[M（Q1～Q3）]表示,组间资料比较采用Mann-WhitneyU检验。同一患者化疗前后数据比较采用配对t检验。生存分析运用Kaplan-Meier法进行,Log-rank检验用于组间单因素分析比较。通过Cox 比例风险回归模型进行多因素生存分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。结果本研究共纳入初治乳腺癌患者共79例,均为女性患者,中位年龄48岁。其中7例患者合并高血压,3例患者合并冠心病,3例患者合并糖尿病。8例患者在治疗过程中应用右丙亚胺,26例患者在治疗过程中应用其他药物（丹参多酚、环磷腺苷葡胺、红花黄）。应用不同方案的治疗组间年龄、体重、身高、BMI、BSA、血压、血糖、血脂情况均无统计学差异（P>0.05）。1.M型和二维超声心动图测量指标1.1 G1、G2、G3组间基线水平比较左房二维超声测量指标LAD-ap、LAA、LAV各组间均无统计学差异（P>0.05）。左室二维超声测量指标 LVEDD、LVESD、IVST、PWT、LVEDV、LVESV、LVEF各组间均无统计学差异（P>0.05）。右室二维超声测量指标 RVOTprox、RVD1、RVD2、RVD-L、RVFAC、TAPSE各组间无统计学差异（P>0.05）。1.2接受化疗后G1、G2、G3组间各周期测量指标比较左房二维超声测量指标LAD-ap、LAA、LAV在各化疗周期时间点组间均无统计学差异（P>0.05）。左室二维超声测量指标LVEDD、LVESD、IVST、LVEDV、LVESV在各化疗周期时间点组间均无统计学差异（P>0.05）。PWT在第4周期治疗后出现显著性组间差异（P<0.05）,G3组的PWT高于G1和G2组。LVEF在第6周期治疗后出现显著性组间差异（P<0.05）,G3组LVEF较其他两组明显减低。右室二维超声测量指标RVOTprox、RVD1、RVD2、RVD-L、RVFAC在各化疗周期时间点组间无统计学差异（P>0.05）。右室TAPSE在化疗过程中改变三组间无统计学差异（P>0.05）,但随化疗剂量增加呈下降趋势。1.3全部患者化疗前后二维超声测量指标比较左房二维超声测量指标LAD-ap、LAA、LAV均无统计学差异（P>0.05）。左室二维超声测量指标LVEF与化疗前基线水平相比,在T4出现显著减低（P<0.05）,LVEDD、LVESD、IVST、PWT、LVEDV、LVESV 在化疗过程中统计学上无统计学差异（P>0.05）,但LVEDV在化疗过程中出现持续下降趋势。右室二维超声测量指标RVOTprox、RVD1、RVD2、RVD-L在化疗过程中较基线值改变无统计学差异（P>0.05）,RVFAC在T4开始出现减低,具有统计学意义（P<0.05）。右室TAPSE在T8表现出统计学差异（P<0.05）。2.多普勒超声测量参数比较2.1 G1、G2、G3组间基线水平测量指标比较左室舒张功能相关指标E、A、E/A、E/e’、Septal-e’、Septal-s’在基线水平三组间均无统计学差异（P>0.05）。右室Tei指数在基线水平的三组间无统计学差异（P>0.05）。2.2接受化疗后G1、G2、G3组间各周期测量指标比较左室舒张功能相关指标E、A、E/e’、Septal-e’、Septal-s’在化疗过程中均未在三组间表现出统计学差异（P>0.05）。右室心肌做功指数Tei指数在T4开始出现明显组间差异（G3>G2>G1,P<0.05）。2.3全部患者化疗前后多普勒超声测量指标比较与化疗前相比,化疗后左室舒张功能相关指标E/e’呈逐渐升高趋势,Septal-e’呈逐渐减低趋势,E/A、E/e’、Septal-e’在T4出现统计学显著性差异（P<0.05）。化疗前后E、A、Septal-s’指标无统计学差异（P>0.05）。与化疗前相比,右室Tei指数在T6较基线出现统计学显著性差异（P<0.05）。3.二维斑点追踪技术指标比较3.1 G1、G2、G3组间基线水平测量指标比较左室纵向应变相关指标 GLS、GLS-A3C、GLS-A4C、GLS-A2C、GLS-epi 在基线时各组间未见统计学差异（P>0.05）,GLS-endo在基线时G2、G3组高于G1组,差异具有统计学意义（P<0.05）。左室PSD在各组间均无统计学差异（P>0.05）。左室周向应变相关指标MVGCS、PMGCS、APGCS在各组间均无统计学差异（P>0.05）。左室心肌做功指数相关指标GWI、GWE在各组间均无统计学差异（P>0.05）。3.2接受化疗后G1、G2、G3组间各周期测量指标比较左室纵向应变相关指标GLS、GLS-A3C、GLS-A2C、GLS-epi在T4时G2、G3组低于G1组,具有统计学显著性差异（P<0.05）。T6时G2和G3组的GLS-endo明显低于G1组,差异具有统计学意义（P<0.05）。GLS-A4C、PSD在T6时组间具有统计学差异（P<0.05）。左室周向应变相关指标MVGCS、PMGCS、APGCS在T8时G3、G2组测量值小于G1组,差异具有统计学意义（P<0.05）。左室心肌做功相关指标GWI、GWE在T4时G2、G3组低于G1组,结果具有统计学意义（P<0.05）。3.3全部患者化疗前后二维斑点追踪技术指标比较左室纵向应变相关指标 GLS、GLS-A3C、GLS-A4C、GLS-A2C、GLS-epi、GLS-endo在T2时均有减低,结果具有统计学差异（P<0.05）。PSD在T8时出现统计学差异（P<0.05）。左室周向应变相关指标APGCS在T6时出现明显减低,结果具有统计学差异（P<0.05）。MVGCS、PMGCS在T8时出现显著性差异,结果具有统计学意义（P<0.05）。左室心肌做功相关指标GWI、GWE在T2时均有减低,结果呈统计学显著性差异（P<0.05）。4.三维斑点追踪技术指标比较4.1 G1、G2、G3组间基线水平测量指标比较左室三维应变3D-GLS、3D-GCS、3D-GAS、3D-GRS在基线时各组间无统计学差异（P>0.05）。4.2接受化疗后G1、G2、G3组间各周期测量指标比较T4时G2、G3组3D-GLS、3D-GCS明显低于G1组,差异具有统计学意义（P<0.05）,T6 时 G2、G3 组 3D-GLS、3D-GCS、3D-GAS 明显低于 G1 组,差异具有统计学意义（P<0.05）,T8 时 G2、G3 组 3D-GLS、3D-GCS、3D-GAS、3D-GRS明显低于G1组,差异具有统计学意义（P<0.05）。4.全部患者化疗前后三维斑点追踪技术指标比较与化疗前基线水平相比,3D-GLS、3D-GCS、3D-GAS在T2时均有减低,差异具有统计学意义（P<0.05）。3D-GRS在T4时明显减低,差异具有统计学意义（P<0.05）。5.发生CTRCD和亚临床心脏损害相关影响因素在随访过程中,共有9名患者出现CTRCD,G1组中有1名患者在T8发生CTRCD,G2组中分别有1名患者在T2、1名患者在T6、1名患者在T8发生CTRCD,G3组中分别有1名患者在T2、2名患者在T6、2名患者在T8发生CTRCD。共有14名患者出现GLS减低,G1组中有2名患者在T8出现GLS减低>15%,G2组中分别有1名患者在T4、3名患者在T6、2名患者在T8出现GLS减低>15%,G3组中分别有1名患者在T2、3名患者在T6、2名患者在T8出现GLS减低>15%。基线水平事件组与非事件组的年龄、血糖、血脂等一般临床资料差异无统计学意义（P>0.05）,事件组患者的BMI、BSA、LDL-C、Cho显著增高（P<0.05）。定义 L2v 为 LVEF 在 T2 时的变化率,即 L2v=|T2LVEF-T0LVEF|/T0LVEF;定义G2v 为 GLS 在 T2 时的变化率,即 G2v=|T2GLS-T0GLS|/T0GLS;定义 I2v 为 GWI在T2时的变化率,即I2v=|T2GWI-T0GWI|/T0GWI;定义E2v为GWE在T2时的变化率,即 E2v=|T2GWE-T0GWE|/T0GWE;定义 S2v 为 3D-GLS 在 T2 时的变化率,即 S2v=|T23D-GLS-T03D-GLS|/T03D-GLS;定义 C2v 为 3D-GCS 在 T2 时的变化率,即C2v=|T23D-GCS-T03D-GCS|/T03D-GCS;定义 A2v 为 3D-GAS 在 T2 时的变化率,即A2v=|T23D-GAS-T03D-GAS|/T03D-GAS。计算发生CTRCD的患者达到终点的时间,利用K-M法进行单因素生存分析。分析表明年龄、舒张压、心率、E2v与发生CTRCD无关,收缩压、BMI、BSA、血清葡萄糖水平、血清LDL-C水平、血清HDL-C水平、血清TG水平、血清Cho水平、L2v、G2v、W2v、S2v、C2v与发生终点事件表现出明显相关性。Cox回归分析显示BMI水平、G2v和C2v是乳腺癌患者接受化疗后是否会出现CTRCD的独立影响因素。结论1.蒽环类药物联合靶向治疗的心脏毒性明显高于单独应用蒽环类药物,无蒽环类及无靶向治疗的治疗方案（紫杉类+环磷酰胺）同样会对心肌造成一定损伤。2.BMI、G2v（GLS在第2周期化疗后的变化率）和C2v（3D-GCS在第2周期化疗后的变化率）是乳腺癌患者接受化疗可能发生心脏功能损害的独立预测因素。