Wnt抑制剂LGK-974对HepG2细胞辐射增敏作用的研究

来源 :北京协和医学院 | 被引量 : 0次 | 上传用户:semitic
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目的肿瘤的恶性增殖和辐射耐受制约了放疗效果。LGK-974能有效抑制细胞增殖基因Wnt的表达,并同时抑制抗氧化基因Nrf2的作用,提高癌细胞对辐射的敏感性,明显提高辐射对癌细胞的杀伤作用,有望成为新的辐射增敏药物。本研究旨在探讨LGK-974对肝癌细胞系HepG2的辐射增敏作用。方法(1)对数生长期的HepG2细胞,分为空白对照组,单纯照射组,LGK-974组和照射联合LGK-974组。单纯照射组给予0、,4、6、8Gy照射,照射联合LGK-974组中LGK-974的浓度为10 μmol/L。(2)MTT法检测HepG2细胞的增殖。(3)细胞克隆形成法确定1.0 μM LGK-974对HepG2细胞放疗敏感性的影响。(4)H2DCFH-DA探针流式细胞法检测细胞活性氧(Reactive oxygen species,ROS)水平。(5)免疫荧光法检测Nrf2在HepG2细胞中的分布。(6)RT-PCR及Western Blot法检测Wnt和Nrf2及其下游NQO-1、HO-1基因的转录水平和蛋白表达水平。结果(1)LGK-974抑制HepG2细胞的生长分裂和增殖,24、48、72 h的半抑制浓度(IC50)为 4.3、2.14、0.536 μM(p<0.05)。(2)1.0μMLGK-974 对 HepG2细胞的放射增敏比(SERD0)为1.37。(3)LGK-974能增大辐射产生的ROS水平(p<0.05)。(4)照射后的HepG2细胞细胞核中Nrf2明显增多,LGK-974能够抑制Nrf2进入细胞核。(5)照射后Nrf2及其下游基因HO-1、NQO-1的转录水平和表达水平均增加;LGK-974能降低辐射对Nrf2、HO-1和NQO-1的转录和表达水平的增加作用(p<0.05)。结论LGK-974对人肝癌细胞系HepG2具有明显的辐射增敏作用,其辐射增敏特性与抑制Wnt和Nrf2信号通路有关,抑制细胞增殖并阻止细胞缓解辐射产生的氧化压力。LGK-974作为一种新的Wnt抑制剂,有望成为辐射增敏药物。
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