研究背景慢性心力衰竭也称慢性充血性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF),是大多数心血管疾病的最终归宿及主要的死亡原因。据WHO统计,普通人群中心力衰竭的发病率高达1.3%～5.6%,而且随着年龄的增高而不断增加。美国约有500万心力衰竭患者,每年约有55万新增心衰患者,年死亡数为30万。欧洲心血管学会成员国总人口已超过9亿,而心衰人数至少1000万。心衰4年死亡率高达50%,严重心衰者1年死亡率高达40%。我国2002年对35～74岁城乡居民共15518人随机抽样调查的结果:心衰患病率为0.9%(男性为0.7%,女性为1.0%),按计算约有400万心衰患者,并随年龄的增高CHF发病率也增加,估计我国目前约有600万CHF患者。因此,心力衰竭已成为我国乃至全球的重要公共卫生问题之一。近十年来,随着对慢性心衰机制研究的不断深入,人们对慢性心衰的本质和病理过程有了进一步的认识,即认识到肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和交感神经系统(Sympathetic nervoussystem,SNS)尤其是RAAS的过度激活在启动心室重构,以及由重构发展到心衰的过程中起关键作用。针对这两个系统开发的药物,如血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡreceptor antagonist,ARB)等防治CHF的疗效已被大量循证医学所研究证实,并写入治疗指南。然而我们必须看到尽管使用了ACEI、ARB,甚至多种药物联用,但CHF的住院率和死亡率仍偏高,5年死亡率高达50%。因此继续深入探索治疗CHF的有效药物,无疑具有重要的现实意义。中医中药在我国具有悠久的历史,20世纪后期,中医中药在现代科学技术的推动下飞速发展。其中,古方生脉散经剂型改革后制成生脉注射液,成为治疗心血管疾病的有力手段之一。药理研究证实,该制剂毒性小,安全度大,用途广泛,临床常用于治疗急性心肌梗死、心源性休克、中毒性休克、失血性休克、冠心病、慢性心力衰竭等属气阴两虚者。大量文献报道,生脉注射液在治疗慢性心力衰竭中疗效确切,毒副作用小,不仅克服了单用西药产生副作用多的不足之处,而且与西药联用后表现出协同作用,是临床上治疗CHF有效而安全的药物。因此,在常规治疗基础上联用中药制剂是治疗CHF值得探讨的治疗途径之一。然而,尽管生脉注射液治疗心衰有不少报道,但仍存在实验研究较少、临床研究规模不大、质量不高、应用指征不明确、应用计量及疗程不统一等问题,导致生脉注射液的使用更多地停留在经验性用药上。因此对生脉注射液治疗CHF的相关临床试验进行系统、严格地评价和分析是非常必要而且十分迫切的。系统评价与传统的描述性综述不同,它是针对某一个具体的临床问题,采用临床流行病学减少偏倚和随机误差的原则和方法,系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果,筛选出符合质量标准的文献,进行定性或定量分析,获得较为可靠的结论。其中,定量分析(即Meta分析)可在数学上更为精确地反映结果,实现了文献评价与统计学方法的相互结合,可使文献评价更加深入,因而应用也更为广泛。目的系统评价生脉注射液治疗慢性心力衰竭(CHF)的临床疗效及安全性,为临床合理用药提供依据。方法1按系统评价要求制定相应的详细的纳入与排除标准,包括研究对象的特征、干预措施以及结局指标的测量等。2根据拟定的标准制定出系统、全面的检索策略。计算机检索Cochrane数据库、PubMed、EMBASE、OVID、CBM、CNKI等,手工检索国内心血管疾病和中医药期刊以及会议论文集。3按照随机对照试验的质量评价标准严格评价各个相关纳入研究的方法学质量,评价条目包括对随机方法、随机分配方案隐藏、盲法实施和失访的描述。各个纳入研究的真实性可根据Cochrane系统评价员手册(Cochrane handbook forsystematic reviews of interventions 4.2.6)推荐的简单评估法进行质量分级,包括A、B、C三个等级。4在严格质量评价后,对收集的各相关研究进行资料数据提取,主要是结局测量指标的数据提取,然后采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews ofInterventions 4.2.6中的RevMan 4.2统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(Relative Risk,RR)表示,计量资料采用加权均数差(Weighted MeanDifference,WMD)表示,两者均给出95%可信区间(Confidence Interval,CI)。各研究合并前先分析临床异质性,若干预措施不同,则采用亚组分析。研究间统计学异质性检验采用卡方检验,以α=0.1为检验水准。若无统计学异质性时采用固定效应模型分析;如存在统计学异质性,则采用随机效应模型进行分析。对无法行定量合成或者极低事件发生率的测量指标,则通过描述进行定性评价。结果1资料概括:本研究共纳入19个试验,以慢性西药常规治疗作为对照,干预措施为在常规治疗基础上加用生脉注射液。全部试验共1440例患者,其中生脉组754例,对照组686例,基线可比性检验显示两组差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。对照组以强心、利尿、扩张血管等药物为主的心衰常规方法进行治疗。生脉组在对照组常规治疗基础上加用生脉注射液20～200mL静脉滴注,1次/日,疗程10～30天。2 Meta分析结果2.1心功能分级改善:对治疗总有效率(显效加有效)进行Meta分析。异质性检验P=0.81,采用固定效应模型。结果显示,生脉组总有效率88.33%(667/754),对照组总有效率68.80%(472/686),RR值1.28,95%CI(1.21,1.36),两组总有效率差别具有统计学意义(P＜0.00001),提示生脉组疗效优于对照组。2.2超声心动图指标:(1)左室射血分数(LVEF):7个研究比较了生脉组与对照组LVEF的增加量。由于异质性检验P＜0.00001,因此采用随机效应模型分析,结果显示WMD7.42,95%CI(4.79,10.05),两组在LVEF增加量方面差异有统计学(P＜0.00001),提示生脉组增加LVEF的作用优于对照组。(2)每搏输出量(SV):3个研究比较了生脉组与对照组SV的增加量。采用固定效应模型(异质性检验P=0.85)分析,结果显示WMD 4.78,95%CI(3.17,6.40),两组在SV增加量方面差异有统计学意义(P＜0.00001),提示生脉组较对照组更有助于增加SV。(3)心输出量(Co):4个研究比较了生脉组与对照组CO的增加量。采用随机效应模型分析(异质性检验P=0.0003)分析,结果显示WMD 0.48,95%CI(0.16,0.81),两组在CO增加量方面差异有统计学意义(P=0.004),提示与对照组相比,生脉组增加CO作用更大。(4)心脏指数(CI):4个研究比较了生脉组与对照组CI的增加量。采用随机效应模型分析(异质性检验P＜0.00001),结果显示WMD 0.74,95%CI(0.50,0.99),两组在CI增加量方面差异有统计学意义(P＜0.00001),提示生脉组提高CI的作用优于对照组。(5)左室短轴缩短率(FS):3个研究比较了生脉组与对照组FS的增加量。采用随机效应模型分析(异质性检验P＜0.0000 1),结果显示WMD 0.05,95%CI(-0.01,0.12),两组在FS增加量方面差异无统计学意义(P=0.10),提示生脉组提高FS的作用与对照组无明显差别。(6)心室舒张早期和晚期充盈速度比值(E/A):2个研究比较了生脉组与对照组E/A的增加量。采用固定效应模型分析(异质性检验P=0.21),结果显示WMD 0.11,95%CI(0.05,0.16),两组在E/A增加量方面差异有统计学意义(P=0.0001),提示加用生脉注射液更有助于提高E/A。2.3其他指标:(1)心率(HR):5个研究比较了生脉组与对照组HR的减慢情况。由于异质性检验P＜0.00001,因此采用随机效应模型分析,结果显示WMD-5.99,95%CI(-16.03,4.05),两组在心率减慢方面差异无统计学意义(P=0.24),提示生脉组减慢心率的作用与对照组无明显差别。(2)心胸比(CTR):2个研究比较了生脉组与对照组CTR的减少量。由于异质性检验P=0.50,因此采用固定效应模型分析,结果显示WMD-0.03,95%CI(-0.07,0.01),两组在心胸比方面的差异无统计学意义(P=0.15),提示生脉组对CTR的减少作用与对照组比较无明显差别。2.4不良反应10篇文章观察了治疗过程中的不良反应,其余均未提及。4个研究在治疗过程中未发现两组患者产生不良反应;2个研究未发现生脉组有不良反应,但未提及对照组情况。王秋生提到在一个疗程结束后,对照组及生脉组各有2例观者出现室性早搏等洋地黄过量表现,但未影响治疗,未发现其他不良反应,也无肝肾损害。高中度提到有2例患者使用生脉注射液后感头昏、乏力,经减慢滴速后,症状自行缓解,未发现皮疹及肝肾损害。陈一山提到生脉组仅有4例头胀,对照组头痛、头晕16例,脸面潮红14例;两组治疗前后肝功能、肾功能、血脂、血尿常规均未见异常。胡晓梅报道生脉组仅有头胀2例;对照组头痛、头晕9例,面色潮红7例;二组治疗前后肝、肾功能,血、尿常规检查均未见异常。结论本研究一共纳入19篇临床试验文献。Meta分析结果提示在慢性心衰常规西药治疗基础上加用生脉注射液,对CHF患者心功能改善、症状和体征缓解的作用可能优于单纯常规治疗。然而由于纳入试验的质量较低且存在发表偏倚,因此现有的研究结论未能十分令人信服,尚有待于严格设计的随机双盲安慰剂对照试验加以证实。其次,本研究所能鉴定的试验治疗和随访的时间不够长,加之对不良反应的监测与报告不规范,因此,有关使用生脉注射液治疗的不良反应在本研究中尚不能得出确切结论。观察药物的不良反应应当采用标准化监测或有效的自我报告系统。此外,结局测量应包括长期随访的终点结局指标以及与患者关系更大、实用价值更高的疗效指标,如病死率、生活活动能力测量、生活质量评估等,以便更好地验证生脉注射液治疗慢性心衰的疗效及安全性。