整合素α_vβ₃受体在肿瘤组织中的新生血管内皮细胞膜有高度表达,介导血管内皮细胞和肿瘤细胞的粘附,参与血管生成和肿瘤转移,在肿瘤生长中起重要作用。其功能受到抑制时,血管内皮细胞出现凋亡,肿瘤生长受到抑制,甚至肿瘤消退。α_vβ₃受体已成为新型抗肿瘤血管生成药物研究的靶点之一,可能是攻克恶性肿瘤的突破口。本课题将利用计算机辅助药物设计的方法,设计出对于α_vβ₃受体具有较强拮抗作用的新型化合物,为抗肿瘤药物的设计和改造提供具体理论和实验依据。本课题研究的主要内容包括:一、α_vβ₃受体拮抗剂药效团的构建选择体外实验中与α_vβ₃受体易于结合且拮抗活性较高(IC50<1.5 nmol·L^-1)的四个类型的22个化合物为训练集。采用MSI公司的Catalyst程序,构建整合素α_vβ₃受体拮抗剂药效团模型。评价筛选出最佳药效团含一个芳环中心,一个疏水中心和两个氢键受体,其相关系数与权重值数系数为:RMS=0.44, Correl=0.90, Weight=1.31, Config=16.26。药效团模型与活性化合物匹配性良好,优于已报道的药效团模型。二、设计并合成目标化合物以α_vβ₃受体的内源性配体被识别的部位RGD为先导化合物,从合成的现实性与合理性出发,利用生物电子等排体等原理对RGD进行结构改造,设计得到一系列化合物。在生物信息平台上与三维药效团模型匹配,进行活性预测,从中筛选出目标化合物Ia～Id、IIa～IId。本论文共合成13个中间体与8个目标物,目标物均为新化合物未见报道,对目标物其进行类药性分析,结果显示,八个化合物中除了IIa毒性较大,有一定致突变性外,其他化合物都比较安全。目标化合物经UV、IR、¹H-NMR,¹³C-NMR等光谱验证,辅以化合物性质,以及反应机理,结构得到确证。中间产物3-芳香基戊二酸是一种重要的医药中间体,本文就如何合成3-芳香基戊二酸的原料2,4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯进行研究并展开讨论。三、初步生物活性研究利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞（ECV304）与宫颈癌细胞株（Hela）的抑制作用。实验结果显示目标化合物对ECV304和Hela的生长均有一定的抑制活性。在浓度为50μmol/L条件下,对ECV304细胞生长的抑制作用大于50%,对Hela细胞生长的抑制作用大于40%,最高达78%。综上所述,本研究的创新之处在于:构建出优于已报道的α_vβ₃受体拮抗剂的药效团模型,找到了具有新型结构的α_vβ₃受体拮抗剂的先导化合物,设计合成了八个未见报道的目标化合物。四、展望由于α_vβ₃受体在恶性肿瘤血管内皮细胞表面中高度表达,细胞膜表面的α_vβ₃受体全被占据方能达到抑制血管内皮细胞生长的目的。这也是本论文所合成的目标化合物对细胞的抑制活性并不是很强的原因之一。因此,在筛选α_vβ₃受体拮抗剂时,其选择性将是一项非常重要的指标。有效地抑制血管生成有望于攻克恶性肿瘤领域,抑制α_vβ₃受体即可抑制血管生成。α_vβ₃受体在正常组织中几乎无表达,高选择性的α_vβ₃受体拮抗剂将成为恶性肿瘤领域的重要药物。上述研究工作为寻找非肽类α_vβ₃受体拮抗剂奠定了基础。