【摘 要】
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近年来,刺激响应性水凝胶作为生物材料受到广泛关注。刺激响应性水凝胶能够以微创的方式注入体内,通过外界刺激条件在组织或者器官实现原位凝固或者凝胶化。刺激响应性水凝胶也可以通过改变凝胶结构来实现可控药物释放和特异性靶向部位给药,以精确匹配生理需求的方式进行药物传递。目前,温度敏感性水凝胶作为一种典型的刺激响应性水凝胶,被广泛应用于药物传递系统中。温度敏感性水凝胶在低温下呈现溶胶状态利于包裹药物,注射体
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近年来,刺激响应性水凝胶作为生物材料受到广泛关注。刺激响应性水凝胶能够以微创的方式注入体内,通过外界刺激条件在组织或者器官实现原位凝固或者凝胶化。刺激响应性水凝胶也可以通过改变凝胶结构来实现可控药物释放和特异性靶向部位给药,以精确匹配生理需求的方式进行药物传递。目前,温度敏感性水凝胶作为一种典型的刺激响应性水凝胶,被广泛应用于药物传递系统中。温度敏感性水凝胶在低温下呈现溶胶状态利于包裹药物,注射体内后转变为凝胶状态利于控制药物释放。随着现代生物医学的发展,迫切需要开发具有良好的生物相容性、可注射性、生物可降解性等特性的温度敏感性水凝胶。本文成功制备了两种温度敏感性水凝胶,并探讨了其在生物医学领域的潜在应用。主要研究内容和结果如下:(1)聚(丙交酯-co-乙交酯)-b-聚乙二醇-b-聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA-PEG-PLGA)温敏性水凝胶。通过乙交酯(GA)和D,L-丙交酯(D,L-LA)开环聚合的方法合成PLGA-PEG-PLGA。通过核磁共振氢谱(1H NMR)和傅里叶红外光谱(FT-IR)测试方法分析聚合物的结构,通过凝胶渗透色谱(GPC)研究该聚合物的分子量及其分子量分布。通过PLGA-PEG-PLGA温度敏感性水凝胶的相转变过程研究其成胶性能;并采用动态力学分析了PLGA-PEG-PLGA温度敏感性水凝胶的力学性能。最后对PLGA-PEG-PLGA温度敏感性水凝胶的生物降解性和生物相容性进行了研究。结果表明,我们成功制备了具有生物可降解性和良好的生物相容性的PLGA-PEG-PLGA温度敏感性水凝胶。这种水凝胶具有温度刺激响应性的成胶性能,并且在37°C时具有较好的力学性能,可以在注入体内后维持水凝胶的稳定形态。(2)PLGA-PEG-PLGA温敏性水凝胶用于原位肝癌治疗。为了评估PLGA-PEG-PLGA温敏性水凝胶在生物医学领域的应用,我们将PLGA-PEG-PLGA温敏性水凝胶包载瑞戈非尼(Regorafenib,REGO)和雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)用于原位肝癌的治疗。我们构建了H22细胞原位肝癌模型,并且在肿瘤原位注射载药凝胶进行治疗。通过肿瘤体积、血液生化、病理学等指标,评估了PLGA-PEG-PLGA水凝胶载药后对肝癌的抑制效果。结果表明:Gel+REGO、Gel+RAPA以及Gel+REGO+RAPA对肿瘤均具有抑制作用,但Gel+REGO+RAPA对肿瘤具有更好的抑制作用,并且在其他肝叶未发现转移灶。由于PLGA-PEG-PLGA水凝胶对药物的缓释作用,小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏均没有明显损伤。(3)聚乙二醇单甲醚-聚丙氨酸-聚(天冬氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺)嵌段共聚物m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)生物黏合水凝胶。通过m PEG-NH2引发NCA开环聚合合成聚乙二醇单甲醚-聚丙氨酸-聚天冬氨酸苄酯嵌段共聚物(m PEG45-PAla30-PBLA9),接着对m PEG45-PAla30-PBLA9进行脱苄基保护得到聚乙二醇单甲醚-聚丙氨酸-聚天冬氨酸嵌段共聚物(m PEG45-PAla30-PAsp9)。最后,将m PEG45-PAla30-PAsp9经过EDC/NHS反应得到m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)。通过1H NMR和FT-IR的测试方法分析聚合物的结构,通过试管倒置法和动态力学分析对m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)的成胶性能和力学性能进行研究。通过扫描电镜(SEM)观察m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)水凝胶的微观结构;通过圆二色谱(CD)分析聚合物的二级结构;为了评估m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)的生物可降解性和良好的生物相容性,进行了材料的体内降解和细胞毒性实验。最后,测试了m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)水凝胶对皮肤、心脏、肝脏、脾脏、肺等脏器的黏附性能。结果表明:我们成功合成具有生物可降解性和良好的生物相容性的m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)水凝胶。通过对m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)水凝胶成胶机理分析,发现m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)水凝胶具有β-折叠结构,使其具有较好的成胶性能和力学性能。此外,发现m PEG45-PAla30-P(Asp9-NHS7)水凝胶对皮肤、心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏具有黏附性能,在组织修复方面具有潜在应用。
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