近年来,随着药剂学与多学科理论和先进技术相结合,现代药物制剂新技术如纳米技术、固体分散技术、脂质体制备技术、分子包合技术、单克隆抗体技术等不断涌现并日渐成熟。其中,固体分散技术是将药物高度分散在载体中,利用载体的性质达到不同的用药目的,增加药效的一种制剂技术。此技术作为改善药物生物利用度的策略具有明显的优势,一方面,它不改变药物活性成分的化学结构,使其不需要重新进行临床试验,操作简单、应用性好;另一方面,它制备的是固体口服制剂,用药方便,病人顺应性好。聚合物静电纺丝技术将纳米技术与固体分散技术相结合,通过简单的技术手段制备封装有更小尺寸药物的纳米纤维,将药物以分子、微晶或无定形状态分散在固体载体中,从而提高难溶性药物的溶出速率,改善药物的生物利用度。目前,口服缓控释给药系统、黏膜给药系统、靶向给药系统等药物新剂型成为发展的主流和研究热点。然而制剂新技术的应用与这些新剂型的研究离不开药用辅料的正确选择和使用,它们不仅用于药物释放速率的控制和调节,对实现靶向给药也具有至关重要的作用。本文旨在将静电纺丝技术作为一种固体纳米药物的制剂技术,通过这种简单的策略结合功能性药用辅料的使用,开发具有优良控释性能和稳定性的新型固体分散体。药物的固体分散体、包合物以及磷脂的增溶,是提高药效的有效技术。本研究使用的载体材料中药用丙烯酸树脂(eudragit)为电纺纤维的聚合物基材,β-环糊精为药物分子的包合载体,卵磷脂为具有表面活性的联合载体。使用的模型药物有非甾体药物双氯芬酸钠、萘普生和难溶性中药活性成分大黄素。首先研究不同型号丙烯酸树脂(eudragit)的静电纺丝工艺条件,制备负载药物的环糊精包合物,然后通过将原料药、包合物以及卵磷脂等与聚合物以不同形式复合来制备具有不同性能的纳米纤维状固体分散体。制备基于药用丙烯酸树脂(eudragit)的电纺载药纤维,纺丝工艺条件的研究是基础。本文采用一种快速选定电纺工艺条件的方法,选择合适的溶剂体系制备载药纳米纤维,并对其性质进行表征。分析了体系中药物的存在状态、载体与药物的相容性以及在不同ph环境中的体外药物释放性能。结果表明,静电纺丝过程不利于物质结晶的形成,降低了体系的结晶度,载药纤维中药物失去了原有的晶体结构,转而以分子或无定形状态高度分散在载体材料中,药物与载体在分子水平上的混合,有利于药物被充分包埋进纤维内部。此外,模拟胃肠道环境变化的体外药物释放结果表明,不同型号的载药纤维具有不同的药物控释性能,药物的释放效果与载体性质密切相关。总之,静电纺丝技术能够简单快速地制备具有良好相容性的纳米纤维状固体分散体。具有ph敏感性的聚合物eudragitl100和eudragits100是药用丙烯酸树脂家族中最重要的成员,也是口服结肠定位给药系统中最常使用的包衣和骨架材料。本研究基于两者结构的相似性和溶解性能的差异性,将其作为固体分散体的联合载体,通过调节两者的比例制备具有不同ph敏感性和释放特征的肠溶型固体分散体。首先,对复合载药纤维的结构、各组分之间的相容性等性能进行表征,然后研究了不同ph条件下载药纤维的体外药物释放效果,并采用数学模型对ph6.5磷酸盐缓冲液(pbs)中的体外药物释放曲线进行拟合,研究该环境中药物释放的动力学特征、探讨药物释放机制、评价释药方式的差异性。结果表明载药纤维中药物的释放具有明显的ph依赖性,整体上药物释放速率随着ph的升高而加快。在ph6.5pbs中,不同样品的药物溶出曲线之间均存在显著性差异(拟合因子?1>15、?2<50),说明载体的组成对载药纤维的释药方式产生了较大影响。虽然释药机制整体上均是fick’s扩散和骨架溶蚀协同作用,但是当载体中eudragits100比例高于80%时,药物释放曲线可以近似的用higuchi模型描述,载药纤维可以看作是水不溶性骨架片,能够缓慢持续释放药物。因此,通过调节此类肠溶型固体分散体中载体eudragitl100和eudragits100的比例,有可能实现药物在肠道不同部位的定位释放。非甾体药物萘普生较低的溶解度和较大的胃肠道粘膜刺激性是限制其应用的主要原因。为了改善这一问题,本研究首先制备了萘普生-β-环糊精包合物(nap-β-cd),减小药物对粘膜刺激的同时改善药物在胃肠道的通透性,然后采用静电纺丝法将其与eudragitl100共混制备复合纳米纤维。此外,研究了载药纤维的物理化学性质和体外药物释放及透膜性能。结果表明:一方面,载药纤维中的聚合物基材eudragitl100能够保护nap-β-cd在酸性环境中不水解,减小药物释放速率,使其在中性介质中快速释放;另一方面,nap-β-cd提高了药物nap的释放速率以及膜通透性。将包合物负载进纤维后,其释药机制也发生了变化,从fick’s扩散变为骨架溶蚀机制。此体系可以进一步开发为负载易被胃酸破坏的生物大分子包合物的肠道定位给药系统,拓展它的应用范围。固体分散体虽然有良好的性能,但它是一种热力学不稳定体系,药物可能从无定形态变为结晶态,并与载体发生相分离。为了改善固体分散体的储藏稳定性,本研究制备以两亲性表面活性物质卵磷脂和无定形聚合物eudragitl100为联合载体的第三代固体分散体,通过对物相的鉴定分析以及体外药物释放曲线和储藏稳定性的研究来评价固体分散体的质量。此外本文通过探讨该体系的自组装行为,分析其改善药物口服生物利用度的可能性及原理。研究表明:(1)卵磷脂改变了纺丝液的性质,改善了纤维的润湿性能,同时极大地提高了漏槽条件下,药物在中性介质中的释放速率;(2)卵磷脂能够将药物增溶于载体中,通过与无定形聚合物Eudragit L100的联合使用,有效抑制了储存过程中药物结晶的形成与生长,改善了固体分散体的储藏稳定性;(3)复合纳米纤维溶于少量pH 7.4 PBS时,卵磷脂在溶液中会自发地形成磷脂双分子层、囊泡,或与药物及聚合物形成混合胶束等自组装聚集体,药物可以与磷脂双分子层的不同部位发生作用,或是增溶进胶束中,这种结合必然会降低口服给药后药物和黏膜层细胞表面磷脂发生作用的能力,同时增大药物的溶解性和膜通透性,减小药物对胃肠道粘膜的刺激。本研究制备的第三代固体分散体有可能成为一种新型口服固体脂质制剂。大黄素是一种极难溶于水的中药有效成分,本研究通过静电纺丝法制备大黄素/Eudragit L100固体分散体来改善药物的体外释放速率,将其用作敷料应用于小鼠的创面愈合。实验结果表明,在pH 7.4 PBS中,载药纤维显著地提高了药物的释放速率。在实验浓度条件下,载药纤维对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均具有良好的抑菌活性,但是没有显示出明显的细胞毒性。创面给药后,载药纤维能够快速吸收伤口渗出液,在创面上形成保护层,同时释放药物。该体系能够加速早期创面的愈合,在相同时间内使创面修复程度更完整。综上所述,大黄素/Eudragit L100固体分散体不仅可以用作短期创面敷料,还能作为药物大黄素高度分散的载体模版,通过与其它材料复合使用制备具有优良性能的创面敷料。