背景随着生活水平及医疗技术的提高,人们的平均寿命逐渐延长,全球步入老龄化社会,慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)及终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)发病率也逐年上升,而且发病平均年龄较前年轻化。ESRD患者的主要治疗方式为肾脏替代治疗,包括血液透析、腹膜透析和肾移植。由于肾脏供源匮乏、自身生理状态、移植后并发症、免疫抑制剂长期服用的副作用等众多原因的限制,多数患者靠维持性血液透析维持生命。但是,因血液透析技术许多自身的局限性及其他一些因素,维持性血液透析患者的长期生存率及生活质量仍然达不到预期目标,透析病人的死亡率仍然比较高。血液透析猝死是指维持性血液透析患者排除其他突发死亡的原因(如败血症、因各种原因没有遵医嘱连续透析)的猝死。慢性肾功能不全(chronic renal failure,CRF)维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者往往存在高血压、心功能不全等多种并发症,猝死率高于普通人群。血液透析猝死的相关研究是国际上近年研究的热点,但国内对此尚缺乏深入研究。本研究第一章对维持性血液透析患者猝死的危险因素进行回顾分析,了解维持性血液透析患者的猝死资料,查找透析患者猝死的相关因素,有利于预防维持性血液透析患者猝死和提高生存率。如前所述,CKD的发生率不断上升,其主要转归是CRF和ESRD。伴随着CKD患病率的不断升高,CRF及ESRD接受MHD治疗的患者本人心理负担及经济负担较重,也给其家庭和社会带来了沉重的经济负担。因此CKD已成为备受公众关注的全球性公共卫生问题,CKD的早防早治显得尤为迫切。肥胖与慢性肾脏病关系密切,肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy,ORG)是导致CKD一个重要因素。与外周性肥胖相比,腹型肥胖,尤其是内脏肥胖与慢性肾脏病的关系亦更加密切。但是临床工作中如何准确快捷地评价内脏肥胖仍然是个难题。体重指数(body mass index,BMI)和腰围(waist circumference,WC)是目前临床上评价肥胖及内脏肥胖的简易指标,但凭借二者并不能区分脂肪组织的分布,不能理想地评价内脏肥胖。核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)测量目前是临床上评价内脏肥胖的金标准,但其价格昂贵,技术及场地要求较高,不利于临床推广。与BMI、WC及MRI相比,内脏肥胖指数(visceral adiposity index,VAI)在评价肥胖及疾病危险因素方面更加理想。VAI通过综合人体测量指标(WC、BMI)和代谢指标(甘油三酯、高密度脂蛋白),避免了 WC、MRI等传统指标的不足,已被报道与许多慢性病如糖尿病、心血管疾病、高血压相关,但关于VAI与CKD关系,国内外鲜有研究报道。本研究第二章对40岁及以上居民流行病学调查资料进行分析,探讨VAI与CKD的关系,为临床工作中CKD的预防提供一个简易经济的参考指标,有利于减少CKD进展为ESRD维持性血液透析的发生率。目的1.依据维持性血液透析患者的猝死资料,对维持性血液透析患者猝死的危险因素进行回顾分析,为维持性血液透析患者猝死的预防和生存率的提高提供临床参考。2.探讨VAI与CKD的关系,为临床工作中ORG的防治提供一个简易经济的参考指标,减少CKD进展为ESRD维持性血液透析的发生率。方法1.血液透析患者猝死原因分析1.1研究对象采用回顾性调查,选取在南方医科大学第三附属医院近四年和中山大学附属第五医院近十年接受维持性血液透析治疗的资料保存较完整的ESRD患者共166例,其中男性103例,平均年龄(54.43±17.40)岁;女性63例,平均年龄(54.76±15.44)岁。原发病分别为慢性肾小球肾炎(109/166,66%)、高血压(32/166,19%)、糖尿病(14/166,8%)、结石及梗阻(7/166,4%)、病因不明(5/166,3%)。1.2临床观察指标收集猝死患者(猝死组)和非猝死患者(包括生存患者和其他原因死亡患者)临床、实验室相关资料(死亡患者取死亡前6个月资料,生存患者取距收集资料最近6个月资料)观察两组相关指标之间差异有无显著性。(1)临床资料:主要指患者基本情况,包括性别、年龄、原发病、血液透析频次和透析间期时间、透析模式(HD或HD+HDF模式,HD+HDF模式为HD+每周一次HDF)、速尿剂量、超滤量、透析血流量(患者能耐受)、透析前后平均收缩压和透析前后平均舒张压;(2)实验室指标:血钾浓度、血钙浓度、血磷浓度、低蛋白血症及贫血程度;(3)临床指标:高血压与透析低血压、冠心病(缺血发作与心肌梗死)病史及充血性心力衰竭。1.3诊断标准及研究方法猝死的诊断标准:无法预料的非外伤性的突然死亡,急性症状发生后1小时内死亡,症状发作前无危及生命的临床表现;猝死患者在医院内死亡的,根据病程记录及死亡抢救记录来判断是否为猝死;患者在院外死亡的,研究小组成员根据其家属和(或)目击者的相关描述判断是否为猝死。在睡眠中的死亡的患者纳入猝死组。1.4统计学处理全部数据统计采用Stata 11.0统计软件,计数资料均采用X2检验或Fisher确切检验,计量资料以(x±s)表示,采用t检验,P<0.05被认为有统计学意义。2.内脏肥胖指数与慢性肾脏病相关性的研究2.1研究对象本研究资料来自于广东省珠海市和广州市进行的横断面流行病学调查。此流行病学调查针对珠海市及广州市18岁以上的成年常驻居民进行。通过社区宣传、电话、邮件以及上门宣传等方式招募成年居民自愿参加此次调查。于2012年6月至2012年10月完成珠海市湾仔镇的筛查,2012年10月底完成所有数据录入和整理;2013年1月至2013年5月完成广州市的筛查,2013年5月底完成所有数据录入和整理。从上述两次流行性病学调查所收集的数据中选取年龄≧40岁的居民资料进行此次研究的相关分析。所有参加者均签署了知情同意书。此研究获得南方医科大学第三附属医院伦理委员会批准,并按照赫尔辛基宣言和伦理审查流行病学研究的国际准则的原则进行。2.2资料收集统一使用居民健康档案登记表登记信息(见附录2)。调查项目包括:参加调查者的基本资料如年龄、性别、职业、受教育程度、个人病史、家族病史、用药史、体格检查(血压、身高、体重、臀围、腰围)、生活方式(饮酒史、吸烟史、饮食习惯、体育运动情况)。记录参与者目前正在服用的药物情况。排除标准:近1个月服用调脂药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,基本信息或实验室资料不完整。共2082人纳入本研究。2.3人体测量体检当天对参与调查者进行身高、腰围、血压等进行测量。相关人体测量指数的测定方式依照WHO推荐的方法。血压的测量方法为:使用经过校准水银血压计进行血压测量,受测者取坐位,至少休息5分钟,选取右上肢进行血压测量,共测量三次,取三次血压测量结果的平均值。腰围的测量:受测者取站立位,双足分开25～30cm,在肋骨最下缘和髋骨上缘之间的中点水平,受测者平稳呼吸时进行测量,取三次所测结果的平均值,精确到小数点后0.1cm。BMI是以体重(公斤,kg)除以身高(米,m)的平方,即BMI=体重(kg)/身高(m2)。2.4实验室检查所有参加者体检当天至少空腹10小时,体检当天清晨留取尿液,检测尿蛋白和尿肌酐并计算其比值,剔除行经期女性及伴有尿路感染症状的参加者的尿标本;尿白蛋白被免疫浊度的测量方法。抽取空腹血液检测血肌酐、血尿酸、血脂、血糖、胰岛素等指标。尿肌酐、血清肌酐、空腹血糖、血清总胆固醇、血清甘油三酯和血清高密度脂蛋白胆固醇测定比色方法。所有血、尿标本2-8°C低温贮存,3小时内被送往南方医科大学第三附属医院检验中心进行检验分析。2.5计算公式胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的计算公式:HOMA-IR=空腹血糖(mmlo/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。用改良C-MDRD公式估算肾小球滤过率(glomerular filtration ratio,GFR):eGFR(ml/minl.73m2)=175×(Scr)-1.234×(年龄)-0.179×(0.79女性)。通过计算尿白蛋白与尿肌酐比值计算尿白蛋白/肌酐比(urinary albumin to creatinine ratio,ACR,mg/g)。VAI采用如下公式计算:男性:VAI=[WC/39.68+(1.88×BMI)]×(TG/1.03)×(1.31/HDL)女性:VAI=[WC/36.58+(1.89×BMI)]×(TG/0.81)×(1.52/HDL)2.6诊断标准CKD:C-MDRD公式估算肾小球滤过率,eGFR<60mL/(min·1.73 m2)或者ACR>30 mg/g。高血压的定义:右上臂肱动脉收缩压(systolic blood pressure,SBP)≥140mmHg,和/或舒张压(diastolic blood pressure,SBP)≥90mmHg,和/或既往明确高血压病史的患者。糖尿病的诊断:空腹血糖≥7.0mmol/l,或既往明确糖尿病病史的患者。2.7统计分析使用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。计量资料用x±s表示;计数资料以率表示,采用X2检验;对于非正态分布资料应用中位数与四分位数间距表示。运用Logistic回归分析,计算不同分值VAI亚组患CKD的相对危险比(OR)及95%可信区间(CI),P<0.05被认为有统计学意义。结果1.血液透析患者猝死原因分析1.1该研究中终末期肾衰竭维持性血液透析患者共166例,共34例猝死患者,其中男性21例,女性13例,总猝死率20.48%。猝死患者原发疾病方面,慢性肾小球肾炎31例,糖尿病0例,高血压2例,结石及梗阻0例,原发病因不清1例。男、女猝死率分别为20.39%、20.63%。1.2猝死组与非猝死组相比性别、年龄方面无统计学差异(P>0.05)。原发病方面,猝死组慢性肾小球肾炎患者所占比例显著高于非猝死组(P<0.01);猝死组高血压患者所占比例低于非猝死组(P<0.05),两组糖尿病患者所占比例相比差异无统计学差异(P>0.05)。1.3猝死组接受平均透析间期>96小时的患者百分率高于非猝死组(14.7%vs 4.5%,P=0.03);猝死组未接受速尿治疗患者百分率高于非猝死组(97.1%vs 87.9%,P<0.001);猝死组透析血流量<150ml/min的患者百分率高于非猝死组(5.9%vs0,P=0.04);猝死组透析血流量150～200ml/min患者所占百分率低于非猝死组(35.3%vs 56.1%,P=0.03),差异有统计学意义。两组间透析模式和超滤量差异不显著,无统计学意义(P>0.05)。1.4猝死组透析前舒张压<60mmHg的患者所占比例多于非猝死组(17.6%vs 4.5%,P=0.009),透析后舒张压60～100 mmHg患者所占比例小于非猝死组(55.9%vs 74.2%,P=0.037),既往有心肌梗死病史患者所占比例大于非猝死组(14.7%vs 4.5%,P=0.034),差异有统计学意义。2.内脏肥胖指数与慢性肾脏病相关性的研究2.1本研究共纳入2082位居民,年龄波动于40～75岁,平均57.41±10.93岁,其中男性718例,女性1364例(此流行病学调查男性参与率远低于女性原因可能为男性就业率较高,就业单位会定期提供免费体检)。结合参加者的临床指标,根据公式算出VAI,按VAI四分位数间距分为四组。2.2在广州市及珠海市40岁以上人群中,VAI随着年龄、BMI、WC、血压水平、空腹血糖水平、血清总胆固醇(total serum cholesterol,TC)水平、血甘油三酯(serum triglyceride,TG)水平、血低密度脂蛋白(serum lower density lipoprotein,LDL)水平、C 反应蛋白(serum C-reactive protein,CRP)水平、血清尿酸(serumuricacid,SUA)水平、尿白蛋白/肌酐比(ACR)及CKD患病率的升高而升高(P<0.05),随着血清高密度脂蛋白(serum high density lipoprotein,HDL)水平、eGFR 的降低而升高(P<0.001)。在第一、二、三、四分位层时 CKD 的患病率分别是 11.00%(57/520)、15.20%(79/521)、20.00%(104/520)和 23.40%(122/521),随着 VAI 升高,CKD 患病率明显增加(P<0.001);VAI较高分位层中有高血压病史、糖尿病病史的研究对象所占比例高于VAI低分位层(P<0.05)。2.3第一、第二、三、四分位层对应的VAI四分位间距分别为<0.924,0.924≤-1.454,1.454≤-2.319,≥2.319。以第一分位层为参考组,在校正性别、年龄后,在第二、三、四分位层罹患CKD的OR值分别为1.33(95%CI 0.91-1.94,P =0.139)、1.995(95%CI 1.35-2.80,P<0.01)、2.25(95%CI 1.57-3.21,P<0.001);校正年龄、性别、高血压病史、冠心病病史、糖尿病病史、体育锻炼、吸烟、饮酒和受教育程度后,第二、三、四分位层罹患CKD的OR值分别为1.31(95%CI 0.87-1.96,P=0.19)、1.86(95%CI 1.26-2.73,P=0.002)、2.08(95%CI 1.42-3.05,P<0.001);在上述校正因素基础上加入空腹血糖、收缩压、舒张压后,第二、三、四分位层罹患CKD的OR值分别为 1.15(95%CI 0.72-1.83,P =0.569)、1.20(95%CI 0.75-1.90,P=0.452)、1.40(95%CI 0.88-2.22,P =0.156)。结论1.血液透析患者猝死原因分析维持性血液透析患者猝死的可能危险因素:维持透析时间长、平均透析间期>96小时、平均透析血流量<150ml/min、透析前舒张压<60mmHg、有心肌梗死病史,而长期速尿治疗或许有助于降低血液透析患者猝死的风险。2.内脏肥胖指数与慢性肾脏病相关性的研究2.1 VAI与CKD患病率密切相关,VAI≧1.454对CKD有预测价值,其预测价值依赖患者的血糖、血压水平。2.2 VAI的计算简易可靠、价格低廉,并且能在各级医疗卫生服务机构中开展,有望作为一个新指标为临床工作中CKD的预测提供一定的参考价值。