恐惧反应对个体生存和物种繁衍至关重要,广泛存在于斑马鱼、果蝇、啮齿类动物、非人灵长类以及人类等多个不同进化等级的物种中,具有极高的跨物种保守性,且往往表现出性别差异。恰当的恐惧反应能够确保个体逃避天敌、增加生存的机会,而恐惧感缺失或异常放大则会导致自杀、焦虑症等精神疾病。因此,深入解析恐惧行为的性别差异性特征,对于理解恐惧情感异常精神疾病性别差异的机理、开发更为有效的干预策略至关重要。研究发现,大脑处理激发本能恐惧反应的危险信息的能力往往“储藏”在进化上非常保守的核团,如皮层下的脑结构中。其中,上丘是多种感知觉信息的快速“整合中心”,参与调控包括视觉本能恐惧在内的多种类型的本能恐惧反应。然而,对上丘参与处理视觉恐惧反应的特异细胞类型、环路结构及其性别差异性特征的认识还不充分。大脑中多种神经递/调质系统,如谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、五羟色胺、内源性大麻素（endocannabinoid,e CB）等,在恐惧情绪及相关精神疾病的调控中发挥重要作用。e CB的主要受体之一,大麻素1型受体（cannabinoid 1 receptor,CB1R）在进化上高度保守,参与调控习得性恐惧、焦虑、抑郁以及母爱行为、睡眠、摄食等多种本能行为的调控。然而,CB1R参与调控视觉本能恐惧皮层下神经环路的细胞特异性及其性别差异性特征仍有待深入解析。本研究综合运用高精度动物行为三维重建和自动化表型鉴定系统、原位杂交、精细标记的环路示踪、特定基因的遗传学操作、细胞特异性的神经元活动记录、基于荧光探针的实时神经递质检测、光遗传学调控、离体电生理记录等技术,对:（1）视觉本能恐惧行为的性别差异性特征;（2）调控视觉本能恐惧行为的关键核团及其上下游神经环路以及（3）内源性大麻素系统对该环路的调节机制,开展了深入研究。结果发现:（1）两性小鼠的视觉本能防御水平在一生中高度一致,但防御策略表现出性别差异;（2）外侧缰核的全脑输入图谱表现出性别差异;（3）SC-LHb的GABA能投射末CB1R表达及功能正常是雌鼠维持与雄鼠相同视觉本能恐惧行为的生物学基础。本研究为理解性别二态性的恐惧异常相关精神疾病的发病机理提供了线索。