蛋白质的泛素化修饰是一种快速高效的改变蛋白质稳定性及功能的机制。通过一系列酶促调控的生物化学级联反应，泛素共价结合到底物特定的赖氨酸残基上以调控蛋白质的功能。蛋白质的泛素化参与细胞内基因转录、细胞凋亡、细胞周期、细胞增殖及分化等多种细胞生理过程。E3连接酶MULE通过泛素化并降解其底物参与DNA损伤修复、基因转录、细胞凋亡及分化等多种细胞生理过程。泛素化是一个可逆的过程，HAUSP就是一种去泛素化酶，它可以同时结合并去泛素化p53及其E3连接酶MDM2。　　 乙酰基转移酶TIP60作为肿瘤抑制因子参与细胞内的转录调控，细胞周期调控及p53诱导的细胞凋亡。TIP60是一个极不稳定的蛋白，可以通过泛素化-蛋白酶体途径进行降解。UV刺激时会抑制TIP60的泛素化降解并稳定TIP60。TIP60在细胞中发挥重要作用，对TIP60稳定性的调控应该也是严密而多样的。但目前研究对调控TIP60稳定性的精确机理还不太明确。本文展示了E3连接酶MULE可以结合并泛素化TIP60。而E3连接酶活性失活的MULE则不会介导TIP60的泛素化。在敲低MULE时TIP60的半衰期明显延长。当UV处理时，MULE与TIP60的结合减弱且TIP60的泛素化水平降低。我们进一步研究发现，在p53缺失的H1299细胞中，基因沉默TIP60能够逆转沉默MULE引起的ATM/CHK通路的活化，G2/M周期阻滞以及细胞生长阻滞。而在p53野生的U2OS细胞中，敲低TIP60可以削弱沉默MULE引起的p53120位赖氨酸乙酰化及其引起的细胞凋亡。比较在敲低MDM2或MULE时对TIP60蛋白的影响，发现在敲低MULE时TIP60的蛋白升高量显著高于敲低MDM2时TIP60的蛋白升高量。我们还发现去泛素化酶HAUSP可以去泛素化并稳定TIP60，而催化活性失活的HAUSP则对TIP60的泛素化及稳定性没有影响。但令人意外的是当在敲低HA USP时同样会引起TIP60的蛋白量升高。我们发现在敲低时HAUSP时MULE的蛋白量会有下降，从而造成了在敲低HA USP时TIP60的蛋白量会有升高。这种反馈调节的模式更精确的调控TIP60的稳定性。总之，本文揭示了一个新的调控TIP60泛素化及稳定性的机制。