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鸡马立克氏病病毒(MDV)是禽类疱疹病毒的典型代表,在鸡群中极为常见。MDV感染后引起鸡内脏组织发生严重的淋巴瘤,伴随显著的免疫抑制,是养禽业的一个主要威胁。天然免疫是机体抵抗病毒感染的第一道防线。Ⅰ型干扰素(IFN),特别是IFN-β,是天然免疫系统抗病毒作用的代表性细胞因子。在感染过程中,宿主细胞通过表面及胞内的模式识别受体识别病原微生物中高度保守的病原相关分子模式,诱导IFN-β表达,激活宿主天然免疫反应。除Toll样受体、RIG-Ⅰ样受体、Nod样受体等模式识别受体外,研究者近年来又发现了一系列DNA受体。宿主细胞DNA受体信号通路在机体抵抗DNA病毒、细菌以及抗肿瘤天然免疫中均发挥着关键作用。禽类抗病毒天然免疫机制与哺乳动物相比研究相对滞后,这在很大程度上限制了禽类病毒性传染病感染与免疫机制的研究以及防控措施的制定。本研究发现MDV感染后期,宿主细胞IFN-β的产生受到了抑制,表明MDV在感染过程中阻断了 IFN-β信号通路。为了阐明cGAS-STING DNA受体信号通路在MDV诱导IFN-β中的作用,本研究通过RNA干扰技术下调cGAS和STING的表达,发现当两者表达下调后,MDV诱导的IFN-β的表达水平受到明显抑制,表明cGAS-STING信号通路在MDV诱导IFN-β中起着关键作用。通过对MDV编码的100多种蛋白进行筛选,获得5种对cGAS-STING信号通路具有显著抑制作用的病毒蛋白,包括 Meq、RLORF4、US3、UL46、VP23。本研究对VP23阻断cGAS-STING信号通路的机制进行了进一步探索。研究发现,VP23过表达能够抑制干扰素诱导DNA(ISD)以及外源DNA病毒(HVT)诱导的IFN-β表达;在MDV感染过程中下调VP23表达,IFN-β水平升高,MDV复制滴度降低,表明VP23在病毒感染过程中通过抑制DNA受体通路,促进了病毒复制。研究进一步发现,VP23抑制了转录因子IRF7的转录功能,而对NF-κB的激活没有显著影响。VP23通过抑制IRF7的磷酸化和二聚化,抑制了 IRF7的入核。免疫共沉淀实验表明,VP23与IRF7相互作用;通过与IRF7的竞争性结合,VP23阻断了 TBK1与IRF7的相互作用,从而使IRF7无法被TBK1磷酸化激活。本研究首次报道了 DNA受体信号通路在禽类抗病毒天然免疫中的关键作用,揭示了 VP23蛋白介导MDV免疫逃逸的功能,为深入解析MDV的致病机制提供了新线索。