第一部分法舒地尔对左旋多巴诱导异动症大鼠行为学的影响目的:建立帕金森病(PD)异动症(LID)大鼠模型,观察Rho激酶抑制剂法舒地尔对左旋多巴诱导的帕金森病异动症大鼠的行为学影响。方法:应用脑立体定位注射法于SD大鼠右侧前脑束注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)建立单侧损毁的帕金森病大鼠模型。通过阿扑吗啡诱导筛选出制模成功的PD大鼠。将成功构建PD模型的大鼠随机分为PD组、LID组、LID+fasudi低剂量(5mg/kg)组、LID+fasudil高剂量组(10mg/kg)组。并设假手术组。连续腹腔注射左旋多巴(25mg/kg)和苄丝肼(6.25mg/kg)共21天,并于此之前腹腔注射不同剂量的法舒地尔或空白溶剂,每天两次。实验大鼠在给药治疗的第2、7、14、19、21天进行异常不自主运动(AIM)评分。并使用旷场实验(Open Field Test)对各组动物进行自发活动能力测试。结果:本研究发现PD大鼠接受波动性左旋多巴刺激并且大鼠异动症模型复制成功后,出现了与人类相似的对侧肢体、躯干和口面部异常不自主运动(AIM),且随左旋多巴使用时间的延长,AIM评分越来越高,异动程度也越来越重。接受Rho激酶抑制剂法舒地尔(高、低剂量组)治疗可明显减少PD大鼠口面部异常不自主运动、肢体不自主运动、轴性异常不自主运动三个亚型AIM评分及AIM总分。并且其治疗效果呈剂量依赖性。同时旷场实验结果(Total distance、Crossing numbers、Rearing numbers)还提示其可以同时改善帕金森大鼠自发活动能力。结论:腹腔注射法舒地尔能呈剂量相关性地改善左旋多巴诱导的帕金森病异动症大鼠的异动行为,其不仅不影响左旋多巴对帕金森病的运动疗效,可以同时改善大鼠自发活动能力。第二部分法舒地尔对左旋多巴诱导异动症大鼠Rho激酶的影响目的:评价Rho激酶抑制剂法舒地尔对异动症大鼠黑质、纹状体区Rho激酶活性及表达的影响。方法:应用脑立体定位注射法于SD大鼠右侧前脑束注射6-OHDA建立单侧损毁的帕金森病大鼠模型。依次经过腹腔注射左旋多巴和法舒地尔来处理各组动物并观察法舒地尔处理左旋多巴诱导的异动症模型大鼠的行为变化。于最后一次给药治疗后,将大鼠断头取脑,提取大鼠黑质、纹状体组织,进行石蜡包埋固定等步骤,采用ELISA、免疫组化等方法检测检测各组大鼠黑质和纹状体区Rho激酶活性及表达情况。结果:在此部分实验结果中,与PD组大鼠比较,我们在异动症组黑质、纹状体区观察到Rho激酶表达的上升,以及上调的Rho激酶活性水平。而法舒地尔的使用不仅可以降低Rho激酶活性水平,还能减少黑质纹状体区Rho激酶免疫组化的阳性表达。结论:腹腔注射法舒地尔能降低左旋多巴诱导的帕金森病异动症大鼠黑质纹状体区域Rho激酶活性水平的升高和Rho激酶的表达的上调。第三部分法舒地尔对左旋多巴诱导异动症大鼠行为的影响的机制研究目的:建立帕金森病异动症大鼠模型,观察Rho激酶抑制剂法舒地尔对PD大鼠异动症改善作用并深入探讨其相关机制。方法:应用脑立体定位注射法于SD大鼠右侧前脑束注射6-OHDA建立单侧损毁的帕金森病大鼠模型。制模成功的PD大鼠连续腹腔注射左旋多巴21天复制异动症模型,并在给药治疗期进行各项行为学测试。于最后一次给药治疗后,将大鼠断头取脑,提取大鼠黑质、纹状体组织,进行石蜡包埋固定等步骤。采用ELISA、免疫组化等方法检测黑质和纹状体区小胶质细胞激活、促炎症因子(IL-1β,TNF-α、i NOS)、氧化应激指标(MDA含量、SOD活性)等表达情况。结果:本研究发现大鼠接受Rho激酶抑制剂法舒地尔治疗可以改善异动症状。除此以外,在分子生物学水平,我们不仅在异动症组观察到上升的Rho激酶活性和上调的Rho激酶表达,还观察到表达更强烈的神经炎性指标和氧化应激指标的改变。而法舒地尔的使用在降低ROCK活性和表达的同时,还可以抑制小胶质细胞的活化,降低促炎症因子(IL-1β,TNF-α、i NOS)含量和表达。我们最后还观察到其能通过降低MDA含量,提高SOD活性起到减轻氧化应激的能力。结论:腹腔注射Rho激酶抑制剂法舒地尔能发挥治疗左旋多巴诱导的帕金森病异动症大鼠作用。推测其可能通过抑制小胶质细胞的活化,抑制神经炎症和减轻氧化应激等途径对LID起治疗及干预作用。