可降解有机二氧化硅纳米片的制备及其在肿瘤治疗方面的应用

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近年来,癌症已经成为致死率最高的疾病之一;传统的治疗方法包括化疗、放疗及手术切术等,但这些方法往往会带来一定副作用;随着纳米生物技术的快速发展,对于癌症的治疗也有了更加多样性的选择方式;考虑到纳米材料在药物输送、诊断和靶向治疗等方面的独特优势,越来越多具有多功能性的纳米材料被开发出来以充当化疗药物的负载平台来实现对肿瘤的治疗,在众多的纳米载体中,二氧化硅基纳米材料由于其良好的生物相容性,可调节的结构特征以及可修饰的表面化学特性而受到了广泛的关注,然而二氧化硅纳米粒子由于其独特的SP3原子轨道杂化的方式,使其更容易以非平面的形态出现,从而使得关于二氧化硅纳米片的报道是十分少的,尤其在生物诊疗应用中更为罕见;由于具有原子级别厚度的二氧化硅纳米片和传统二氧化硅纳米粒子相比具有更大的比表面积,从而使其可以携带更多化疗药物,而且其片状形态特征也会对细胞的摄取能力及材料本身的降解能力产生影响,由此我们以可降解的介孔有机二氧化硅片为主体,通过负载化疗药物及利用二氧化硅纳米片表面易修饰的特性,分别成功的开发出了集化疗和热疗,以及集化疗和化学动力学疗法于一体的纳米诊疗平台。具体的研究内容如下:1、基于可降解的介孔有机二氧化硅纳米片的制备及性能评价此章以尺寸较大的二氧化硅纳米片为出发点,并采用多种方法来减小二氧化硅纳米片的尺寸,具体的方法包括降低温度、改变p H值、降低反应物浓度、替换反应物、缩短反应时间及超声处理等,随后通过以CTAB为模板,以BTES/TEOS为硅源成功的获得了可降解的介孔有机二氧化硅纳米片,并测试了其对货物的负载能力及在不同谷胱甘肽(GSH)浓度下的药物释放情况,紧接着测试了其在不同GSH浓度下的降解情况,最后通过细胞毒性实验初步测试了细胞对材料的吞噬情况及材料本身的毒性。结论如下:(1)采用降低温度、改变p H值、降低反应物浓度、替换反应物及缩短反应时间的方式对二氧化硅纳米片的尺寸影响不大,在高强度的超声下可使二氧化硅纳米片的尺寸减小;(2)通过对罗丹明的模拟负载,介孔有机二氧化硅纳米片显示出了优异的货物负载能力,并显示出了对GSH具有响应释放的特点;(3)通过与传统的四硫键掺杂的球形有机二氧化硅纳米粒子相比,有机二氧化硅纳米片表现出了更好的降解性能;(4)细胞毒性实验验证了有机二氧化硅纳米片具有良好的生物相容性,以及细胞摄取实验显示出了细胞对材料有较好的摄取性能。综上所述,我们成功的制备出了可降解的介孔有机二氧化硅纳米片,并且介孔有机二氧化硅纳米片具有极好的降解能力。2、集温和的热疗和化疗一体化的CuS@NSs-DOX的构建及在肿瘤治疗方面的性能评价本章在第二章的基础上,以小片可降解的介孔有机二氧化硅纳米片为模板,通过在其表面修饰硫醇键,成功的将具有光热效应的硫化铜纳米粒子结合到其表面上,从而获得了CuS@NSs,然后利用CuS@NSs多孔的特性成功的负载上了化疗药物DOX,之后我们在体外模拟测试了温度、p H值以及GSH对化疗药物DOX释放的影响;接着通过细胞实验进一步测试了CuS@NSs+DOX对细胞的毒性以及被细胞的摄取情况;最后通过在小鼠体内的实验,测定了对肿瘤的治疗情况及对身体的副作用。结论如下:(1)CuS@NSs具有很高的药物负载量,DOX的负载量高达859μg/mg;(2)化疗药物DOX的释放受到温度、p H值以及GSH浓度三重智能响应;(3)CuS@NSs的光热效果受到其浓度以及近红外激光强度的影响,通过控制CuS@NSs的浓度以及激光的强度可使温度准确的维持在41-43 0C内以达到进行温和的热疗的目的;(4)在细胞实验中,根据共聚焦显微镜照片可以发现,和传统的球形二氧化硅纳米粒子相比,我们的CuS@NSs更容易被细胞摄取,同时温和的热疗会更进一步的促进细胞对材料的吞噬;此外细胞毒性实验以及小鼠体内的治疗结果说明了化疗和光热疗法的联合疗法具有很好的抗肿瘤效果。3、集化学动力学疗法和化疗一体化的Fe MOFs@oSiO2 NSs-DOX的构建及在肿瘤治疗方面的性能评价本章中我们以小片可降解的有机二氧化硅纳米片(sSiO2 NSs)为模板,通过层层生长的方式,在小片可降解的有机二氧化硅纳米片上成功的生长上了Fe MOFs材料,并且通过MOFs材料的多孔性成功的负载了化疗药物DOX,然后在体外模拟测试了Fe MOFs@oSiO2 NSs-DOX在不同p H值下的药物释放情况及在不同条件下活性氧(ROS)的产生情况;之后,我们通过细胞实验进一步测定了Fe MOFs@oSiO2 NSs-DOX的毒性及在细胞内产生ROS的情况,最后我们通过活体实验初步探究了Fe MOFs@oSiO2NSs-DOX在体内的分布状况。结论如下:(1)Fe MOFs@oSiO2 NSs展现出了极好的药物负载能力;(2)Fe MOFs@oSiO2 NSs-DOX的药物释放受到p H值的智能控制;(3)Fe MOFs@oSiO2 NSs-DOX在体外模拟测试中显示出了极好的ROS生成的能力;(4)细胞实验显示出Fe MOFs@oSiO2 NSs-DOX具有很强的细胞毒性,该毒性是由生成的ROS及化疗药物共同导致的,小鼠体内实验也表明了Fe MOFs@oSiO2 NSs-DOX能够很好的聚集于肿瘤部位。
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