论文部分内容阅读
目的:大肠管状腺瘤是大肠腺瘤中最常见的病理组织学类型,临床上大肠管状腺瘤的癌变并不少见,但其癌变机制尚不明确。畸变隐窝灶(abrrant crypt foci, ACF)是目前公认的结直肠癌发生过程中光镜可观察到的形态上最小最早期的病变。异型增生性ACF(Dysplastic ACFs)可能进展为腺瘤。正常粘膜-畸变隐窝灶-腺瘤-腺癌的发生发展顺序从遗传学、生物学及信号转导通路等方面得到越来越多的证实。NGX6是一种新的肿瘤抑制因子,研究发现NGX6基因在结肠癌,尤其是远处转移的结肠癌中表达明显下降甚至缺失,也可见其在鼻咽癌、肺癌、肝癌中表达明显降低,提示NGX6可能具有抑制肿瘤增殖、转移的功能。NGX6可能在肿瘤发生发展中起一定作用。整合素连接激酶(integrin-linked kinase, ILK)是一种细胞内信号蛋白,参与Wnt等多种信号转导,在调节细胞粘附、凋亡、转移、肿瘤形成等过程中起重要作用。研究发现,胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、前列腺肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌等许多恶性肿瘤可见ILK高表达,且表达量的高低与肿瘤细胞的恶性程度、浸润和转移能力呈正相关,提示ILK的异常表达可能促进肿瘤的发生。C-Jun是JNK调节的重要下游靶基因,是调控细胞增殖与分化的原癌基因,是最早被确认与细胞内信号传导有关的快速早期反应基因,其表达量升高见于乳腺癌、卵巢癌、食管鳞状细胞癌等恶性肿瘤。研究发现NGX6与Wnt及JNK/SAPK信号转导通路中的重要成员ILK及c-Jun有相互调节关系。NGX6高表达可引起Wnt/β-catenin信号通路上的相关分子ILK表达下调,亦可通过影响EGFR/K-ras/JNK/c-Jun/cyclin D1信号通路下调JNK,c-Jun等因子,发挥肿瘤抑制作用。为进一步探讨散发性大肠管状腺瘤癌变机制,本研究采用病理形态学观察和免疫组织化学相结合的方法分析NGX6、ILK和c-Jun在正常大肠黏膜、异型增生性ACF、散发性大肠管状腺瘤伴不同程度异型增生和大肠管状腺瘤癌变病例中的表达并分析三者的相关性,以期为临床大肠腺瘤的早期诊断、治疗提供理论依据。方法:采用免疫组织化学SP法,研究22例异型增生性ACF、68例散发性大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生、21例大肠管状腺瘤癌变和21例正常大肠黏膜中NGX6、ILK和c-Jun的表达情况。统计分析采用SPSS13.0软件,数据采用χ2检验、Fisher确切概率计算法及spearman相关分析法。结果:1 NGX6在大肠腺瘤癌变过程中的表达情况在正常大肠黏膜、异型增生性ACF、大肠管状腺瘤伴上皮异型增生及大肠管状腺瘤癌变中NGX6蛋白阳性表达率分别为85.71%,77.27%,50.00%,28.57%;其中ACF组NGX6阳性表达率高于大肠管状腺瘤伴上皮异型增生组和癌变组,差异有统计学意义(P<0.05);正常大肠黏膜组高于管状腺瘤伴异型增生组,差异有统计学意义(P<0.05)。在大肠管状腺瘤伴上皮轻、中、重度异型增生组中NGX6蛋白阳性表达率分别为70.83%,37.50%和35.00%,其中大肠管状腺瘤伴上皮轻度异型增生组NGX6蛋白阳性表达率明显高于中度及重度异型增生组,差异有统计学意义(P<0.05);ACF组阳性表达率高于管状腺瘤伴中度及重度异型增生组,差异有统计学意义(P<0.05)。2 ILK在大肠腺瘤癌变过程中的表达情况在正常大肠黏膜、异型增生性ACF、大肠管状腺瘤伴上皮异型增生及大肠管状腺瘤癌变中ILK蛋白阳性表达率分别为0%,9.09%,35.29%,76.19%;其中ACF组ILK阳性表达率低于大肠管状腺瘤伴上皮异型增生组,差异有统计学意义(P<0.05);大肠管状腺瘤伴上皮异型增生组中ILK阳性表达率低于大肠管状腺瘤癌变组,差异有统计学意义(P<0.05)。在大肠管状腺瘤伴上皮轻、中、重度异型增生组中,ILK蛋白阳性表达率分别为20.83%,29.17%和60.00%,重度异型增生组ILK蛋白阳性表达率明显高于ACF组,轻度及中度异型增生组,具有统计学差异(P<0.05)。3 C-Jun在大肠腺瘤癌变过程中的表达情况在正常大肠黏膜、异型增生性ACF、大肠管状腺瘤伴上皮异型增生及大肠管状腺瘤癌变中c-Jun蛋白阳性表达率分别为9.52%,45.45%,77.94%,85.71%;ACF组c-Jun阳性表达率明显高于正常大肠黏膜组,差异有统计学意义(P<0.05);且大肠管状腺瘤伴上皮异型增生组及癌变组c-Jun阳性表达率高于ACF组,差异有统计学意义(P<0.05)。在大肠管状腺瘤伴上皮轻、中、重异型增生组中,c-Jun蛋白阳性表达率分别为70.83%、75.00%和90.00%,ACF组阳性表达率低于管状腺瘤伴中度及重度异型增生组,差异有统计学意义(P>0.05)。4 NGX6、ILK、c-Jun在大肠腺瘤癌变过程中表达情况的相关性在异型增生性ACF、大肠管状腺瘤伴上皮异型增生及大肠管状腺瘤癌变中, NGX6和ILK间存在负相关关系(P<0.05);NGX6和c-Jun间存在负相关关系(P<0.05);ILK和c-Jun间存在正相关关系(P<0.05)。在异型增生性ACF与大肠管状腺瘤伴上皮不同程度异型增生组中,NGX6和ILK间存在负相关关系(P<0.05);NGX6和c-Jun间存在负相关关系(P<0.05);ILK和c-Jun间存在正相关关系(P<0.05)。5 NGX6、ILK、c-Jun的表达与临床病理特征的关系统计结果显示,NGX6,c-Jun蛋白的表达与患者的肿瘤发生部位、性别、年龄均无关(P>0.05)。ILK蛋白的表达与患者的性别肿瘤发生部位、性别无关(P>0.05),但与患者年龄大小有关,<40岁患者阳性表达率为80%(8/10)高于≥40岁患者阳性表达率40.59%(41/101),差异有统计学意义(P<0.05)。结论:1散发性大肠管状腺瘤及腺瘤癌变组织中NGX6蛋白表达明显降低,提示NGX6表达降低可能在大肠腺瘤形成及癌变中起一定作用。2散发性大肠管状腺瘤及腺瘤癌变组织中ILK,C-Jun蛋白表达明显升高,提示I ILK,C-Jun表达升高可能在大肠腺瘤形成及癌变中起一定作用。3 c-Jun在异型增生性ACF中高表达,提示c-Jun在ACF形成中起一定作用。4研究表明,NGX6与ILK、c-Jun呈负相关关系,ILK与c-Jun呈正相关关系;提示NGX6可能通过负向调节ILK及c-Jun,促进大肠腺瘤的形成及癌变的发生。