【摘 要】
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达沙替尼是（Dasatinib）由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb,BMS）公司研制的一款酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）,临床上用于治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL）或用于伊马替尼耐药患者的继续治疗。达沙替尼
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达沙替尼是（Dasatinib）由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb,BMS）公司研制的一款酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）,临床上用于治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia,Ph+ALL）或用于伊马替尼耐药患者的继续治疗。达沙替尼在中性环境中溶解性较差,溶解能力易受到p H的影响,因此生物利用度受限。本文从提高达沙替尼累积溶出度的角度出发,利用溶剂法将其制备成固体分散体,并做成了胶囊剂。具体工作如下:1、达沙替尼的合成本文以N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺为起始原料,N-羟乙基哌嗪与其在碱性发生亲核取代制备成达沙替尼粗品,经甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶后得到达沙替尼精品,总收率为71.4%。最后通过傅里叶转换红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（~1H-NMR）和高分辨质谱（HRMS）进行了表征,验证了产物结构。2、达沙替尼固体分散体的制备首先进行了处方前研究,即探究了达沙替尼在常见溶剂中的溶解性,确定了甲醇作为制备固体分散体的溶剂;研究了达沙替尼在高温、高湿和强光照条件下的稳定性,确定达沙替尼应在干燥条件下保存;在200～500 nm范围内测试了达沙替尼和载体的紫外吸收曲线并建立了紫外分光光度法;随后探究了制备方法、载体种类、药载比、反应温度和反应时间对固体分散体累积溶出度的影响,最佳制备得工艺为:以HP-β-CD为载体,药载比为1:9,用溶剂法在60℃下反应30 min。3、达沙替尼固体分散体的质量评价用X-射线衍射（XRD）、FT-IR和扫描电子显微镜（SEM）对固体分散体进行表征,确定达沙替尼以无定形的方式分散在了载体中,并且和载体存在新的相互作用力。最后对固体分散体作了高温、高湿、强光照、加速和长期实验,结果表明达沙替尼稳定性较好,但保存时应注意干燥。4、达沙替尼固体分散体胶囊的制备以流动性为指标筛选出了辅料的种类,并且以累积溶出度为评价指标设计了正交实验,最终确定胶囊的最佳制备工艺为100 mg固体分散体（达沙替尼含量为10 mg）,150 mg预胶化淀粉,13.37 mg羧甲基淀粉钠,4.01 mg十二烷基硫酸钠,混合均匀,采用粉末直接灌装的方式装填胶囊,得到重量为267.38 mg的胶囊。5、达沙替尼固体分散体胶囊的质量评价将制备的胶囊在高温、高湿、强光照的条件下测试其相对回收率、累积溶出度和性状的变化。结果表明,该胶囊的稳定性较好,但在高湿度的条件下其相对回收率和溶出度会略微下降,因此在保存时应注意干燥。
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