高球形度海藻酸钙微球制备及其药物释放研究

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21世纪以来,人们对健康问题越来越重视,药物制剂开发在疾病预防和治疗中具有重要意义。口服、注射等传统给药方式使得药物浓度随时间变化较大,具有不确定性。而使用微球载药,可以调节药物的释放速率,使药物在体内的浓度保持在适宜的浓度范围之内;通过在微球中添加靶向抗原或抗体,可以使药物靶向释放,使药物只输送到治疗目标部位。因此,载药微球的可控制备在疾病治疗中具有重要意义。海藻酸钙作为生物相容性材料,在生物医学领域具有巨大的应用前景。传统的微球制备方法制备出的微球尺寸不够均一、结构不可控,而微流控技术在结构可控、单分散性好、尺寸均一的微颗粒制备中有极大的优势。但目前基于微流控技术制备高球形度海藻酸钙微球仍存在问题,且海藻酸钙微球目前多为单层,其结构和药物释放性能比较单一,而传统的微流控技术制备多层微球工艺复杂。为制备出单分散性好、球形度高、结构复杂的海藻酸钙微球,并研究其在药物释放领域的应用,本文基于微流控技术研究高球形度海藻酸钙微球的制备,提出了球形度高、尺寸和结构可控的海藻酸钙微球的成型工艺,研究了微球的组成和结构对药物释放行为的影响,并探讨了相应的药物释放动力学。主要内容如下:首先,为了提高单层海藻酸钙微球的球形度,通过改变微流控芯片结构和材料体系不断优化微球制备工艺,提出了一种基于双乳化液滴模板制备高球形度海藻酸钙微球的方法;通过调整反应体系密度,使含有海藻酸钠核的双乳化液滴悬浮在收集液中,最终使周围钙离子与液滴均匀反应;研究了在不同钙离子浓度下海藻酸钙微球的形状变化过程,并提出了相应的微球变形机理,实现了高球形度海藻酸钙微球的制备和结构调控;研究了微球在模拟胃液和模拟肠液中的溶胀性能。研究结果表明:双乳化液滴悬浮在收集液中有利于液滴稳定;当钙离子浓度为5wt%时球形度较高;微球在模拟胃液(pH=1.2)中几乎不溶胀,但在模拟肠液(pH=7.2)中溶胀非常明显。然后,为了制备多层海藻酸钙微球,使其药物释放性能更加多样化,利用液滴能够在相分离过程中自发形成多层结构的特点,简化微流控芯片结构并设计了一种含有海藻酸钠的相分离体系;研究了相分离材料体系中各组分的互溶性,并选择合适的体积比制备液滴;在产生单乳化液滴后,通过液滴与外界溶液的物质传递自发形成多层结构,并结合相图对液滴变化过程进行分析;研究了相分离时间和初始尺寸对相分离程度和微球结构的影响,并通过双乳化微流控芯片制备了包裹油核的碗状微颗粒。研究结果表明:采用单乳化微流控芯片和由海藻酸钠溶液、PEGDA250、PEGDA700组成的相分离材料体系能够制备出多层液滴和多层海藻酸钙微球;单乳化液滴的初始尺寸越大,其相分离过程越慢,但最后都会经历相同的相分离过程,且每层直径变化趋势相同;实现了单层、核壳和三层微球的可控制备;改变微流控装置还可以制备出“碗状”颗粒。最后,为了研究以上两种微球的药物释放特性,以模拟胃液和模拟肠液作为释放介质,通过测定设定时间点微球的药物释放量,绘制各组微球的药物释放曲线,并通过药物释放数学模型拟合来研究微球的药物释放动力学。研究结果表明:对于单层海藻酸钙微球,药物释放过程可以用Ritger-Peppas方程描述;壳聚糖的加入能够降低药物释放速率,其在糖尿病小鼠体内的血糖降低作用也优于纯海藻酸钙;对于多层海藻酸钙微球,其药物释放速率与微球层数有关,层数越多,其释放越缓慢,药物释放过程主要为扩散机制。
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