【摘 要】
：
左旋多巴（L-DOPA）作为多巴胺（DA）的前体药物,被广泛应用于帕金森病的治疗。然而多巴的生物利用度极低（1-3%）,若病人长期大量服食会导致一系列毒副作用。一种有希望的策略是用合适的官能团化学修饰L-DOPA以产生相对稳定的前体药物,其在消化或代谢后在体内以受控的速度缓慢释放L-DOPA。采用20种常见的氨基酸与多巴形成含2-3个氨基酸的寡肽,并且利用小肠壁上的特殊寡肽通道,可以使含多巴的寡肽
论文部分内容阅读
左旋多巴（L-DOPA）作为多巴胺（DA）的前体药物,被广泛应用于帕金森病的治疗。然而多巴的生物利用度极低（1-3%）,若病人长期大量服食会导致一系列毒副作用。一种有希望的策略是用合适的官能团化学修饰L-DOPA以产生相对稳定的前体药物,其在消化或代谢后在体内以受控的速度缓慢释放L-DOPA。采用20种常见的氨基酸与多巴形成含2-3个氨基酸的寡肽,并且利用小肠壁上的特殊寡肽通道,可以使含多巴的寡肽不被分解,而直接被吸收进入体循环。因此,用常见氨基酸修饰多巴形成寡肽并对其进行多模型筛选,有可能发现优秀的抗帕金森病药物。采用缩丙酮保护的多巴中间体,Boc-DOPA（Acetonide）-OH以及Fmoc-DOPA（Acetonide）-OH,通过液相合成的方法合成了 19个含多巴直链二肽以及4个含多巴环二肽。含多巴二肽的合成,采用实验室制备的缩丙酮保护的多巴衍生物Boc-DOPA（Acetonide）-OH和购买的20种常见氨基酸叔丁酯盐酸盐反应制备多巴在左边侧链被保护的二肽衍生物Boc-DOPA（Acetonide）-AA-OtBu;或者采用购买的Boc-AA-OSu与实验室制备的Tfa-DOPA（Acetonide）-OMe反应得到多巴在右边侧链被保护的二肽衍生物Boc-AA-DOPA（Acetonide）-OH。形成的中间体性质稳定,易于分离纯化,可以长期储存。最后采用高浓度的三氟乙酸脱去侧链保护基团可以得到目标二肽。含多巴环二肽合成思路是采用Fmoc保护的氨基酸与氨基酸甲酯反应生成保护的直链二肽,然后将所得直链二肽在20%哌啶溶液中一步脱去Fmoc并收尾环化反应生成侧链被保护的含L-DOPA的环二肽,最后采用三氟乙酸脱去环二肽侧链保护基得到含自由儿茶酚基团的目标环二肽。所得直链二肽以及环二肽采用HPLC,HRMS与NMR分析技术证实合成的化合物纯度较高,分子量符合理论值,化学结构正确。对所合成的10个含多巴直链二肽的肝匀浆降解实验表明,不同氨基酸与多巴形成的直链二肽在肝匀浆中降解的半衰期具有显著差异,其降解的半衰期从10多分钟到180分钟不等,其中直链二肽H-DOPA-Asp-OH的半衰期最长达到了 174分钟,而半衰期最短的为H-DOPA-Met-OH仅仅只有16分钟,即L-DOPA与天冬氨酸形成的直链二肽具有更强的抗降解能力,它在人体胃肠道,血液循环和肝脏中应该更稳定,可能具有更强的抗帕金森病活性。目前含多巴寡肽的细胞毒性和神经保护作用实验,以及自由基清除能力实验正在进行当中,后续还将进行胃肠道中稳定性的测试,以及相关帕金森病动物模型的筛选,希望最终能够筛选出具有良好抗帕金森病潜力的多巴前药。
其他文献
电磁污染是一种无形的污染,已成为人们热切关注的公害,给人类社会带来的影响已引起世界各国重视。吸波材料对民用和军用领域均有重大意义,但传统的吸波材料难以满足优良吸波材料所应具备的“薄、轻、宽、强”的特点。因此,制备新型吸波材料势在必行。而硼碳氮（BCN）材料由于其具有优异的热学、化学稳定性和可灵活调节的介电性质,从而被认为是有良好前景的、可应用于临界马赫数飞行器的一类电磁波吸收材料。本文首先利用Ma
本文以超大跨度网壳结构为研究对象,计算了复杂热环境下结构非均匀温度场的关键参数,考虑结构的地理位置、太阳位置变化、构件间遮挡等因素,分析了超大跨度网壳结构在太阳辐射下的阴影关系,给出了各构件的遮挡系数。在夏季和冬季典型工况下,利用ANSYS软件对结构非均匀温度场进行了数值模拟。基于温度场模拟结果,对结构的日照非均匀温度效应进行了探究。通过与我国现行规范中均匀温度效应的比较,得出了超大跨度网壳结构夏
缓蚀剂在社会生产的各行业中具有十分广泛的应用,尤其是在石油勘探、开采和油井酸化等方面。其中,因为有机缓蚀剂具有良好的缓蚀性能和较高的经济效益,现已成为最常用的缓蚀剂。有机杂环化合物的分子结构中含有电负性较高的杂原子,如N、O、S、P等可以提供孤对电子,在金属表面形成配位键,使化合物分子能较好地吸附于金属表面,达到良好的缓蚀效果。N、S原子为有机杂环缓蚀剂中常用的杂原子,此类杂环化合物因其毒性低、吸
二维GaSe材料是Ⅲ-Ⅵ族层状金属硫族化合物MX中的一员(MX:M=Ga,In;X=S,Se,Te。GaSe晶体是由四层Se-Ga-Ga-Se基本单元彼此间以范德瓦尔斯力堆叠构建。GaSe较大的双折射效应和对太赫兹光的低吸收率,使其可以用于制备太赫兹源。GaSe通常是p型半导体,具有～2e V的带隙。基于GaSe的光电探测器,光电流随光强变化显著,并且GaSe具有较高的开关比、电流响应度可以达到～
激光-MIG复合焊接是近年来工业界较为关注的一种焊接方法,它结合了激光热源与电弧热源的优势,弥补了二者的不足之处,正在逐渐成为一种可靠、高效的焊接方法。在铝合金激光-MIG复合焊接过程中,往往会产生气孔、热裂纹、粗大数值晶等焊接缺陷,同时焊缝由于热胀冷缩导致的拉应力,也会影响到焊接接头的性能及使用,而大量研究表明,将超声波应用到传统焊接过程中,可以通过超声波在熔池中的空化作用、声流作用和变幅杆对焊
钛及其合金具有强度高、比重小和耐腐蚀性好等优点,而不锈钢生产加工成本低,年产量高,具有良好的热电性能和机械性能。钛/钢异种金属接头同时具备钛和钢的优点,两者结合成异种金属结构可以充分发挥两种金属在性能和经济上的优势。在纯Ar保护气下对TC4与304L进行连接焊缝背面成形不良,接头强度不高。结合活性焊接中具有熔深增加,焊缝成形及力学性能良好的优点,在焊接过程中引入活性气体CO2辅助,通过改变焊接热输
随着工业文明的发展,人类社会对于能源的需求日益增长,在陆地资源无法满足需求的现在,人们已经展开了对海洋资源的开发。在海上油气田的开发工作中,海洋立管是至关重要的构件。碳纤维复合材料立管在自重和抗腐蚀性能方面相比传统金属立管有着巨大优势,因此也成为海上油气开发中的新选择。但复合材料自身的特性决定了纯复合材料构件难以进行直接连接。因此,对复合材料立管接头性能及其影响因素的研究,对复合材料海洋立管的设计
不锈钢/铜异种金属结构由于兼具不锈钢优异的耐蚀性能、良好的机械性能和铜的高导热性能,被广泛应用于制冷换热等关键设备结构件中。TIG焊接为工业中不锈钢和铜异种金属构件的主要连接方法之一,由于不锈钢和铜之间的物理性能尤其在热物理性能方面差异较大,导致两者焊接难度大,焊后接头易形成渗铜、热裂纹等组织缺陷,影响铜不锈钢异种接头结构的稳定安全应用。为提高铜/不锈钢异种结构力学性能,减弱甚至消除接头渗铜、热裂
异种轻质材料连接作为实现节能减排的重要途径,已广泛应用在航空航天、轨道交通、汽车等领域。碳纤维增强热塑性树脂基复合材料（CFRTP）因其具有高比强度和比模量、耐冲击、加工成型好等优势,已成为实现轻量化的重要材料。受成本限制,应用单一的CFRTP结构尚难以实现。因此,实现轻质金属与CFRTP的连接具有重要的现实意义。相对于钛合金、高强钢等轻量化材料,铝合金具有比重小、导热性好、成本低等突出优势。铝合
TC4钛合金具有比强度与比刚度高、耐热、强韧、可焊接、耐腐蚀和抗疲劳等突出优点,已成为目前世界上应用范围最广的一种钛合金,被广泛应用于航空航天、船舶汽车等工程领域。针对当前对于扩散连接接头塑性变形行为鲜有研究的情况,本课题将围绕TC4钛合金在扩散连接过程出现的接头塑性变形行为进行研究,设计不同特点的接头流道结构,研究焊接工艺参数对不同流道接头宏观塑性变形的影响;分析接头微观组织及显微织构,通过有限