姜黄素是传统中药姜黄中的主要活性化合物,具有抗肿瘤、抗炎和心血管保护等多种药理作用。但是,目前临床前和临床研究发现姜黄素在体外不稳定,在体内的代谢速度极快、吸收少、生物利用度很低,其主要原因是由于姜黄素结构中β-二酮基团在体外和体内很容易被催化分解。据此,我们设计了一类去除掉不稳定β-二酮基团的单羰基姜黄素类似物,通过体外降解度实验和大鼠体内药代动力学实验证实了该类化合物拥有较好稳定性和体内药代学指标,说明该类化合物可以较好地提升姜黄素的药代学性能。在确定了稳定的单羰基类似物结构骨架的基础上,本文通过改变芳香环取代基、中间连接链类型和非苯芳香环取代等方法,设计和合成了87种姜黄素单羰基结构类似物,其中新化合物43种,通过~1HNMR和ESI-MS表征确定了它们的结构,并培养出部分新化合物的晶体以研究结构的变化与生物活性差异之间的关系。因为先导物姜黄素具有多方面的药理活性,本文对所合成的化合物展开了抗菌(对7种细菌)、抗肿瘤(抑制7种人肿瘤细胞株)和抗炎(抑制LPS诱导的巨噬细胞中的TNF-α和IL-6释放)的药理活性筛选;根据筛选结果,本文对单羰基姜黄素类似物在这三种药理活性上的构效关系分别进行了分析和讨论,也为部分化合物的药理研究奠定了基础。在抗炎药理研究中,本文继续研究了姜黄素、A12、B54和A14等多种化合物抑制LPS诱导的TNF-α和IL-6释放的量效关系,并通过Western Blot和PR-PCR等方法研究了它们对多种炎症因子和炎性酶mRNA转录的抑制。另外,它们对COX-2蛋白和转录因子NF-kB mRNA的抑制也初步揭示了其抗炎分子机制及其在抗炎方面的药物开发前景。在体外抗肿瘤筛选中,本文观察到单羰基类似物可能存在与姜黄素不同的抗肿瘤分子机制。随后,本文发现化合物B19具有独特的通过内质网应激(ER stress)诱导人非小细胞肺癌H460细胞凋亡的作用机制,为发现避免耐药性的抗肿瘤候选药物提供了新的方向。因此,本文继续开展了B19诱导肿瘤细胞ER stress而引起细胞凋亡的分子机制,通过分子生物学方法对ER stress相关的CHOP、XBP-1、ATF-4等蛋白及其mRNA进行了检测,初步揭示了B19诱导细胞凋亡的新的分子机制。本文对单羰基姜黄素类似物进行了从药物设计和药代动力学优化验证,到药理筛选和构效关系分析再到药理学分子机制的系列研究,为该类化合物的药学发展奠定了一定的基础。