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目的:癫痫是一种复杂的大脑疾病,反复发作,严重影响人类生活和健康。抗癫痫药物(Antiepileptic drugs,AEDs)是治疗癫痫的主要手段。目前仍有1/3的患者用药后无法达到持续无癫痫发作的治愈目标,因此顽固性癫痫的治疗仍是目前的挑战之一。现有研究表明顽固性癫痫与基因突变、中风、脑损伤、脑肿瘤等多种因素有关,但目前发病机制仍不明确。耐药性以及传统一线药物的毒副作用,促使人们探究针对新分子靶标的新的治疗药物。网络医学研究方法是用来探索复杂疾病的分子机制和信号通路的有效工具。本研究是整合顽固性癫痫相关的表型-基因型关系,借助多个数据库,通过网络分析方法,来发掘顽固性癫痫潜在的分子网络机制和潜在药物靶点,为药物研发和疾病治疗提供新的视角。方法:1)根据医学主题词表(MeSHHeading)中查找的顽固性癫痫相关疾病术语,从三个数据库中提取种子基因,基于基因编码的蛋白间相互作用关系构建疾病-基因网络;2)利用BGL社团划分方法划分STRING 9.1数据库筛选的人类蛋白相互作用数据(Protein-Protein Interaction,PPI)网络获取疾病相关的拓扑模块,将种子基因与模块蛋白进行关联,以OR值(Odds Ratio,OR)来初选模块;3)基于种子基因集和初选的拓扑模块的GO(Gene Ontology,GO)功能富集分析、pathway功能富集分析、模块功能相似性分析及现有AEDs-靶点网络分析,识别顽固性癫痫疾病模块,寻找新的潜在分子机制和潜在药物靶点。结果:1)基于MeSHHeading表确认的23个顽固性癫痫相关主题词,通过整合三个表型-基因型数据源的记录,获得包含1086个有关基因的1876条疾病-基因关系,用于构建疾病-基因网络。2)通过划分PPI网络得到314个拓扑模块,有921个种子基因分布在185个模块,依据OR值初选出42个模块。3)通过种子基因集和初选模块的GO和pathway功能富集分析表明神经冲动传导及突触传递等生物活动是顽固性癫痫重要的病理机制;钾离子通道,突触后细胞的神经递质受体结合和下行传导等通路是高度富集的通路。在Drugbank和Sider数据库共获得顽固性癫痫治疗相关药物68种,药物靶点119个,用于构建药物-靶点网络及最小最短路径分析,发现药物靶点主要富集在种子基因。识别了三个顽固性癫痫疾病模块(M65、M145和M155),结合靶蛋白的组织和细胞水平分布,共识别了 10个蛋白(KCNA1,KCNA4,KCNA5,KCNA6,KCNC3,KCND2,KCNMA1,CAMK2G,CACNB4和GRM1)作为潜在药物靶点,为顽固性癫痫治疗的潜在新药研发提供新的见解。结论:本研究以网络医学的方法,分析了 921个种子基因,结合GO和pathway功能富集分析表明神经冲动传导及突触传递等生物活动是顽固性癫痫重要的病理机制;在此基础上,经过进一步研究确定了 10个顽固性癫痫的潜在药物靶点。本研究为认识顽固性癫痫的病理机制提供了新的视角,同时也为潜在药物靶点研究和潜在新药研发提供了新的思路,是一种研究复杂疾病的有效可行的方法。