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目的:本研究旨在了解临床中肾移植术后常用的2种钙神经蛋白(Ca N)抑制剂环孢霉素A(Cs A)与他克莫司(FK506)以其为主导的不同免疫抑制方案对糖耐量正常人群、糖耐量减低人群、糖尿病人群肾移植术前后肾功能及代谢指标的影响。并分析环孢霉素A与他克莫司对糖尿病大鼠肾脏所致的理化改变、病理影响及机制。方法:一、临床研究:对2009年2月2014年2月于天津市第一中心医院进行肾移植患者进行回顾性分析,共搜集病例312例。根据肾移植术后不同免疫抑制方案把所选病例主要初分为两大组:强的松+霉酚酸酯(MMF)+环孢霉素A(Cs A)组与强的松+霉酚酸酯(MMF)+他克莫司(FK506)组,其中每组按术前OGTT诊断标准及胰岛功能的不同又分为:糖耐量正常组(NGT组)、糖耐量减低组(IGT组)、糖尿病组(DM组)。整理并分析患者术前、术后6月、术后1年的免疫抑制方案用药情况、环孢霉素A浓度、他克莫司浓度;BMI、血糖谱、糖化血红蛋白、糖耐量及胰岛功能、HOMA-IR、肝、肾功能、血脂、IL-6等代谢指标变化。以及分析NGT与IGT组因用药差异而致PTDM发生的比例、急性排斥反应发生率及其它不良反应发生率等。二、基础实验:大鼠分组情况:对照组、单纯糖尿病组、他克莫司组分为两组:0.5 mg/kg组及1.0 mg/kg组,环孢霉素A组应用剂量为5mg/kg,每组l0只,观察4周后检测其一般项目及血糖、肾功能、IL-6、肾组织病理学变化、肾组织Ca N、TGF-β1、NF-κB表达,并分析其影响。结果:一、临床研究:环孢霉素A组急性排斥反应发生率为9.09%,而他克莫司组仅为4.76%,差异有统计学意义(P<0.05)。NGT与IGT组经治疗后1年内移植术后糖尿病发生率在他克莫司组与环孢霉素A组分别为11.8%与3.2%,有统计学差异(P<0.05)。IL-6在糖尿病组均较正常组明显增高,PTDM发生比例偏高的组其IL-6偏高,且与HOMA-IR成正相关。肾功能恢复情况在糖耐量正常人群、糖耐量减低人群及糖尿病人群1年随访期时他克莫司组较环孢霉素A组更佳,其差异有统计学意义(P<0.05)。应用他克莫司各组发生肝功能异常较应用环孢霉素A各组低,差异有统计学意义(P<0.05)。应用他克莫司各组与应用环孢霉素A各组相比用药后高血压及高血脂发生率较低,其差异有统计学意义(P<0.05)。二、基础实验:他克莫司较环孢霉素A更易致鼠血糖升高及糖耐量下降。DM+FK506 1.0组比DM+FK506 0.5组AER下降、Ccr下降更明显(P<0.05),而DM+FK506 1.0组及DM+Cs A组之间在AER及Ccr差别无统计学意义(P>0.05)。环孢霉素A和他克莫司给药4周可明显抑制糖尿病模型肾组织升高的Ca N蛋白表达,尤以DM+FK506 1.0组及DM+Cs A组抑制最强,DM+FK506 1.0组较DM+FK506 0.5组抑制更强(P<0.05)。Control组大鼠肾小球与肾小管间质有少量TGF-β1蛋白表达。糖尿病组肾小球与肾小管间质TGF-β1蛋白表达明显高于Control组(P<0.01)。DM+FK506 0.5组、DM+FK506 1.0组与DM+Cs A组肾小球与肾小管间质TGF-β1蛋白表达明显低于DM组(P<0.05、0.01、0.01),但DM+FK506 0.5组肾小球与肾小管间质TGF-β1蛋白表达明显高于Control组(P<0.05)。DM组的NF-κB、IL-6蛋白表达量均高于Control组(P<0.05)。DM组NF-κB、IL-6蛋白表达量高于DM+FK506 0.5组、DM+FK506 1.0组与DM+Cs A组(P<0.05)。但DM+FK5060.5组、DM+FK506 1.0组与DM+Cs A组三组间NF-κB、IL-6蛋白表达量差异无统计学意义(P>0.05)。结论:一、临床研究:他克莫司组较环孢霉素A组易致糖化血红蛋白、HOMA-IR、甘油三酯、总胆固醇水平升高,他克莫司对糖耐量影响较环孢霉素A大,PTDM发生率亦较环孢霉素A高,PTDM因抵抗力低下可致感染风险增加。肾功能恢复情况在糖耐量正常人群、糖耐量减低人群及糖尿病人群1年随访期时他克莫司组较好。他克莫司与环孢霉素A相比,肝损害较少,适用于肝损害患者。他克莫司与环孢霉素A相比用药后高血压及高血脂发生率较低。二、基础实验:他克莫司较环孢霉素A更易致糖尿病大鼠血糖升高及糖耐量下降。环孢霉素A和他克莫司给药4周可明显抑制糖尿病模型肾组织升高的Ca N蛋白表达,其中尤以DM+FK506 1.0组及DM+Cs A组抑制最强。糖尿病组肾小球与肾小管间质TGF-β1蛋白表达明显高于Control组,但随着免疫抑制剂他克莫司与环孢霉素A的应用,证实1.0 mg/kg的他克莫司组与环孢霉素A组对糖尿病大鼠早期肾脏损害有减轻作用,但0.5 mg/kg的他克莫司组则作用不明显。他克莫司组与环孢霉素A组NF-κB、IL-6蛋白表达量均较糖尿病大鼠有下降,但不同种类及不同剂量的免疫抑制剂之间尚未发现明显差异。