脑卒中高危人群颈动脉粥样硬化斑块调查及炎症和内皮功能相关基因多态性在其发病中作用

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目的:调查脑卒中高危人群颈动脉粥样硬化斑块的患病率,并探讨炎症和内皮功能相关基因多态性与颈动脉粥样硬化斑块发病的相关性。方法:在四川省9家脑卒中筛查基地医院中采取抽签法随机抽取3家基地医院(德阳市人民医院、西南医科大学附属医院、遂宁市中心医院),然后在上述3家医院辖区采用整群随机抽样方式抽取8个社区,采用中国脑卒中高危人群筛查量表,对这8个社区中居住时间≥6个月、年龄≥40岁的人群进行调查,筛查出脑卒中高危人群。对筛查出的脑卒中高危人群采用彩色多普勒超声检查双侧颈动脉,评估颈动脉斑块有无、斑块类型。记录和评估脑卒中高危人群一般资料和相关的危险因素,采用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱法(matrix-assisted laser desorption/ionization time flight mass spectrometry,MALDI-TOF MS)对炎性和内皮功能相关10个基因19个位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行检测。同时纳入311名无颈动脉粥样硬化斑块的健康者作为对照,以比较有颈动脉斑块的高危人群与健康对照者SNPs有无差异。采用广义多因子降维法(Generalized Multifactor-Dimenmonality Reduction,GMDR)分析这19个基因位点间交互作用。探讨这19个基因位点SNPs及它们间的交互作用与颈动脉粥样硬化斑块发病的相关性。结果:1、筛查出的2377名脑卒中高危人群中,有852名(35.8%)人员通过超声检查发现颈动脉斑块,其中398名(46.7%)人员为易损斑块,454名(53.3%)人员为稳定斑块。与无斑块者相比,有斑块者男性、吸烟、高血压和服用降压药的比例高,年龄更大,血总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖和同型半胱氨酸水平更高。2、单因素分析显示,IL1A rs1609682、HABP2 rs7923349和PPARA rs4253655三个基因位点基因型分布频率在有颈动脉斑块和无颈动脉斑块高危人群的比较有统计学意义;PPARA rs4253655和NOS2A rs2297518基因型分布频率在易损斑块组和无斑块组高危人群的比较有统计学意义;IL1A rs1609682和HABP2rs7923349基因型分布频率在有颈动脉斑块高危人群和健康对照组比较有统计学意义;但这19个位点基因型分布频率在稳定斑块和易损斑块及稳定斑块和无斑块高危人群组间比较无统计学意义。3、GMDR分析发现19个SNPs之间存在有交互作用。其中,最优模型为ITGA2 rs1991013、HABP2 rs7923349、NOS2A rs8081248和IL1A rs1609682这4个基因位点联合作用模型。4、评估上述具有交互作用的4个基因位点不同基因型组合与颈动脉易损斑块发病风险后发现,与携带野生基因型(rs1609682 GG、rs7923349 GG、rs1991013GG和rs8081248 GG)个体相比,具有交互作用的这4个基因位点下面4种基因型组合明显增加了罹患颈动脉易损斑块的风险,即:rs1609682 TT、rs7923349 TT、rs1991013 GA、rs8081248 GA(OR=2.02,95%CI 1.12~4.33,P=0.008);rs1991013 AA、rs1609682 TT、rs7923349 TT、rs8081248 AA(OR=2.83,95%CI 1.26~5.38,P=0.005);rs1609682 GT、rs7923349 GT、rs1991013 GA、rs8081248GA(OR=1.85,95%CI 1.03~2.98,P=0.038)和rs1609682 GT、rs7923349 GT、rs1991013 AA、rs8081248AA(OR=1.93,95%CI 1.07~3.84,P=0.028)。这4种基因型组合被定义成高风险交互基因型,而其他基因型组合定义为低风险交互基因型。5、多因素Logistic回归调整协变量后发现,高风险交互基因型与颈动脉易损斑块发病风险增高独立相关(OR=2.81,95%CI 1.32~7.49,P=0.005)。结论:1、脑卒中高危人群中颈动脉斑块患病率高。2、炎性和内皮功能相关基因中特定的基因位点SNPs与脑卒中高危人群颈动脉斑块、易损斑块的发病密切相关。3、炎性和内皮功能相关的SNPs之间存在交互作用,4种基因型组合明显增加了罹患颈动脉易损斑块的风险。4、多因素Logistic回归调整协变量后发现,高风险交互基因型增加颈动脉易损斑块的发病风险。
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