帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是以中脑多巴胺神经元进行性退变为主要病理特征的老年性疾病。家族性PD与遗传因素有关,但大多数散在患者的病因迄今尚不明了,环境因素一直是人们关注的焦点。实验、临床、流行病学资料表明暴露于环境毒物是PD的病因之一。事实上,环境因素长期以来都是作为PD的致病因素而受到重视。本课题采用小剂量长期暴露鱼藤酮的整体动物模型,以生化分析法、高效液相色谱法、western blotting等方法研究鱼藤酮对DA神经系统的生物化学影响;并结合PC12细胞体外中毒模型,以MTT法、琼脂糖凝胶电泳及流式细胞术等方法研究鱼藤酮的毒理学作用特点及凋亡诱导作用,期望阐明鱼藤酮与PD的因果关系。本研究发现:1.大鼠接触小剂量鱼藤酮20d,纹状体内鱼藤酮 含量高达3.31ng/g,4～8h仍维持在0.7～0.9ng/g,消除速率较慢。2.鱼藤酮大鼠皮下中毒的LD50值为3.601mg/kg, LD50的95%可信限为2.771～4.678mg/kg。3.小剂量鱼藤酮注射30d、60d、90d,均可见大鼠纹状体DA及其代谢产物DOPAC、HVA含量明显下降;纹状体一氧化氮含量及一氧化氮合酶活性升高及caspase-3蛋白表达增强。4.鱼藤酮中毒可引起PC12细胞线粒体膜电位降低、细胞色素C含量增高、细胞周期阻滞于G2-M期、caspase-3活性升高、PC12细胞培养上清液中NO2-水平升高及DNA梯状带形成。L-NAME对鱼藤酮中毒引起的PC12细胞存活率有一定的保护作用。以上结果表明:鱼藤酮是一种剧毒的化学物质,在纹状体内有一定量的蓄积,蓄积的鱼藤酮可持续地作用于线粒体复合物I,导致DA神经元损伤。其损伤机理可能是鱼藤酮中毒引起NO含量升高,持续长久的NO产生可以通过线粒体膜电位降低直接介导细胞色素C的释放,而胞浆内的细胞色素C可以活化caspase依赖的细胞凋亡信号通道,引起细胞凋亡。