铱钌合金/氧化铱仿生纳米酶增强氧化疗法并协同饥饿疗法/光热疗法用于乳腺癌治疗的研究

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癌症严重威胁人类的健康。目前治疗癌症的方法存在很多局限性,探索和研究有效治疗策略成为长期的目标。纳米酶的发现为治疗肿瘤提供了新的方法和手段,引起了科学界的研究兴趣。纳米酶在纳米水平上的独特理化特性,例如超小颗粒/侧面尺寸,高稳定性,可调节的催化活性,大表面积,多种功能性以及对外部刺激的灵敏响应等,使其具有出色的催化性能,在多个领域有重要应用,例如在生物医学的应用,为治疗多种疾病提供了新的策略。值得一提的是纳米酶在治疗多种肿瘤疾病方面显示出良好的效果,并且已经成功开发出多种类型的纳米酶用于癌症的诊断和治疗。但是该领域还存在一些需要解决的问题:(1)当前开发的用于治疗肿瘤的纳米酶主要是模仿氧化还原酶,即过氧化物酶和过氧化氢酶。用于癌症治疗学的这些纳米酶主要限于几种无机催化剂(Fe3O4,Mn O2等),种类较少,需要发现或开发更多种类的纳米酶材料。(2)自然酶的活性在生物系统中受到严格的调节,为我们调节纳米酶的活性提供了策略。需要通过控制其周围环境及其与特定配体的相互作用实现纳米酶的催化活性,即像自然酶一样具有生物响应性。(3)核和表面涂层对其催化活性有重要影响,为了实现更高的催化性能,用于肿瘤成像和治疗,需要采用合适的涂层以实现理想的靶向能力和高催化活性之间的完美平衡。(4)体内治疗的生物安全性。基于以上背景,我们通过调整纳米酶的尺寸,表面修饰,成分等,合成具有肿瘤特异性的,较好的渗透能力和生物相容性的高效纳米酶,并将其与天然酶或纳米材料联用,更有利于实体肿瘤的治疗。第一章:绪论,简要阐述了纳米酶的概念和研究进展,简单介绍了现有研究的纳米酶种类,深入总结和分析了纳米酶的各种调节因素,重点介绍了纳米酶在肿瘤领域的应用和进展。第二章:我们采用简单的方法合成具有双酶活性的超小型铱钌合金纳米粒子(Ir Ru NPs),进行PEG表面功能化修饰提高纳米粒子的生物相容性,同时,负载天然葡萄糖氧化酶(GOx),构建了可以发生级联催化反应的多酶活性纳米酶系统Ir Ru-GOx@PEG NPs。在第一催化阶段,Ir Ru-GOx@PEG NPs中的GOx将肿瘤组织敏感的葡萄糖降解为过氧化氢(H2O2),切断肿瘤的营养来源,通过饥饿疗法抑制肿瘤生长。在第二催化阶段,Ir Ru-GOx@PEG NPs中的Ir Ru NPs将上游内源性H2O2催化转化为高毒性1O2和O2,其中1O2可以通过氧化疗法直接诱导肿瘤细胞凋亡,而O2解决了肿瘤微环境乏氧而导致饥饿疗法反应的终止,使饥饿疗法相关反应循环持续发生,还抑制因缺氧引起的肿瘤转移。体外催化活性研究表明Ir Ru-GOx@PEG NPs具有较好且稳定的催化性能,能有效诱导4T1癌细胞凋亡。此外,体内结果进一步证明Ir Ru-GOx@PEG NPs能够协同饥饿疗法和氧化疗法有效治疗乳腺癌。这种治疗策略有望用于其他癌症的治疗,为癌症治疗带来新的治疗策略。第三章:肿瘤的光动力治疗(PDT)取得了良好的效果,但由于缺乏有效的光敏剂和肿瘤乏氧问题导致其治疗效率不高。在本研究中,我们通过简单的方法合成了具有优异光热/光动力效应和类过氧化氢酶活性的Ir O2 NPs。通过透明质酸(HA)将葡萄糖氧化酶(GOx)的酶活性和Ir O2 NPs的过氧化氢酶活性联合起来(Ir O2-GOx@HA NPs)靶向肿瘤部位,在肿瘤微环境里形成原位放大器(In-situ magnifier缩写ISM)。即首先GOx将肿瘤内高含量的葡萄糖转化为过氧化氢(H2O2),再利用Ir O2 NPs的过氧化氢酶活性将H2O2转化为O2。这使肿瘤微环境发生从乏氧到O2含量升高的变化,从而增强了PDT。Ir O2 NPs优异光动力性能得到了证实,其介导的是II型光动力机制。具有高光热转换效率的Ir O2 NPs光热性能稳定,还可以用作光热治疗(PPT)的光敏剂。此外,Ir O2 NPs能有效催化H2O2生成氧气,表现较好的类过氧化氢酶活性。在癌细胞内,Ir O2-GOx@HA NPs介导的光动力效应产生活性氧(ROS)的强度远超与单独Ir O2 NPs的,说明放大器可以如设想那样在细胞内有效实现。Ir O2-GOx@HA NPs介导的放大器增强了II型PDT的作用,加剧乳腺癌(4T1)细胞凋亡,并协同自身PPT进一步提高整体治疗效果。在模拟肿瘤组织的乏氧条件下,发现经过Ir O2-GOx@HA NPs处理后可以有效缓解肿瘤组织内部的乏氧。这种利用GOx和Ir O2 NPs组成酶原位放大器反过来增强自身PDT的策略,有效解决了因缺氧而导致的治疗效率降低。利用纳米酶解决常规治疗方式的局限性的策略,也可以应用到其他的疾病治疗提高治疗效果,且非常具有前景。
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