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多西他赛是肿瘤治疗领域的里程碑药物之一,主要用于非小细胞肺癌、乳腺癌等的治疗。然而,因为溶解度低,生物利用度差,极大的限制了其临床应用。目前,市售的多西他赛注射液采用吐温-80和乙醇作为溶剂,易产生溶血现象,且使用前还需预服用糖皮质激素及抗组胺药。本课题主要针对多西他赛的临床应用特点及肿瘤治疗理念,优化了多西他赛的两种剂型的处方和工艺(SBE-β-环糊精包合物和长循环纳米乳剂)。并以市售多西他赛注射液为对照,比较研究了两种剂型与纳米乳制剂(实验室自制)的体外安全性和体内药代动力学特点。首先,建立了多西他赛的含量(HPLC等度洗脱)测定方法,并进行了方法学验证,包括线性、精密度、专属性、检测限及定量限的考察,方法符合研究要求。考察了多西他赛原料药在高温、光照、氧化、强碱、强酸,及不同pH条件下的稳定性。强降解试验结果表明多西他赛在光照、氧化条件下较稳定,高温、强酸条件下相对稳定,而强碱条件下非常不稳定。不同pH稳定性实验结果表明,多西他赛在制备及放置过程中应控制pH≤6.0。在考察辅料的溶解度、相容性及稳定性的基础上,用UV法测定了SBE-β-环糊精包合物处方的最佳包合比。采用正交试验对制备工艺进行了筛选,结果优选多西他赛与SBE-β-CD的摩尔比为1:70。优选工艺为:80mg多西他赛先溶于30ml乙醇中,再与SBE-β-CD混合,在500rpm,25℃条件下搅拌1h。以温度变化和电导率变化两个指标为考核指标,测定其最低共熔点,对冻干工艺进行优化。得到多西他赛包合物冻干制剂。采用显微镜、X射线衍射、DSC等方法对包合物进行验证,结果可见,样品在显微镜下观察外观圆整,经X-ray及DSC检测,证明了包合物的形成。考察原料药在不同辅料中的溶解度及各种辅料各自的特性如粘度等的基础上,采用单因素实验对辅料进行筛选。以电导率为评价指标,绘制伪三元相图,确定合适的油、水、乳化剂+助乳化剂的比例。以粒径和包封率为考察指标,筛选合适的药酯比。根据Gouy-Chapman理论,通过测定Z电位值,考察水化层厚度,从而确定DSPE-PEG2000的加入量。以外观、复溶状态、粒径及包封率为指标,筛选出合适的冻干保护剂。对于长循环乳剂的制备工艺,采用微射流高压均质的方法,比较了不同高压均质条件下乳剂的粒径,以及合适的均质条件。确定了多西他赛长循环冻干纳米乳的处方为:多西他赛100mg,PEG400 4g,卵磷脂、Solutol HS15、MCT各2g,DSPE-PEG2000 50mg,甘露醇900mg。工艺为:油相及水相混合后,Fluko高速剪切5min,在530Pa微射流条件下高压均质5次,冷冻干燥即得。所得制备样品外观良好,3s内即可完全复溶,粒径为53.3nm,P.I.为0.115,包封率可达90.5%。以市售多西他赛注射液为对照,考察了制剂的体外释放特点和体外细胞毒性。相比于市售制剂,三种制剂的体外释放比较平稳,有一定的缓释作用。以Huvec细胞为模型细胞,考察了不同制剂的体外细胞毒性,结果可见,SBE-β-CD制剂安全性最高,其次是纳米乳剂,长循环纳米乳剂,市售注射液的IC50值最低。以SD大鼠为动物模型,建立体内药物分析方法,并对该方法进行相应方法学验证。SD大鼠尾静脉注射给药,眼眶取血。测定体内药物含量,并用DAS 2.0软件进行相应的药动学参数处理。结果表明,相较于市售注射液,多西他赛包合物的药时曲线下面积明显提高(约8倍),多西他赛长循环乳制剂及其纳米乳制剂均表现出一定的缓释效应,缓释时间可达24h。