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目的：探讨血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因启动子区7个位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)在性别、发病年龄、起病部位分层下与散发性肌萎缩侧索硬化症(sporadic amyotrophic lateral sclerosis，sALS)遗传易感性的关系。
方法：65例汉族sALS患者来自我院神经科ALS专病门诊，其中，男44例，女21例，平均年龄48.5±10.4岁，所有病例均符合1998年E1 Escorial修订诊断标准，为确诊和拟诊病例，无家族史。对sALS患者进行常规体检，记录患者性别、年龄、病程、起病部位、主要的阳性体征。 103名年龄和性别匹配的汉族受检者来自我院健康查体门诊，其中，男63例，女40例，平均年龄47.0±10.7岁，全部研究对象均为随机选取，无血缘关系，无遗传病史。对每一个受试者抽取外周静脉血2mL于EDTA抗凝管。按常规的酚/氯仿法提取出DNA样本，冰冻状态下送上海基康生物公司。采用Tagman探针的荧光PCR的方法对血管内皮生长因子基因启动子区7个位点的单核苷酸多态性进行基因型的检测。分析比较不同性别的患者和健康对照之间基因型分布、等位基因分布的差异及sALS患者发病年龄、起病部位与VEGF基因启动子区单核苷酸多态性的关系。
结果：
1．VEGF基因启动子区单核苷酸多态性与sALS遗传易感性的关系：①基因型女性中，基因型为纯合子-1154GG/AA比杂合子-1154GA患ALS的风险增加，OR=24.4(P=0.003)。基因型为-1190AG/GG的女性比基因型为-1190AA的女性患ALS的风险增加，OR=3.7(P=0.023)。男性中，基因型为-7CT/TT较基因型为-7CC者更易患ALS，OR=3.0(P=0.023)。②等位基因-1154A-G、-634C-G等位基因分布与女性患ALS相关，G等位基因使患病风险增加，分别为P=0.031和P=0.028；-7C-T等位基因分布与男性患ALS相关，T等位基因使患病风险增加，P=0.010。③联合作用-1154A-G、-634C-G两个位点基因型之间与女性患ALS存在联合作用，P=0.017。
2．VEGF基因启动子区单核苷酸多态性与sALS发病年龄的关系：①基因型女性ALS患者中，基因型为-1154GG者比基因型为-1154AA者发病年龄早，β=-11.1(P=0.019)。②等位基因-634C-G等位基因分布与女性ALS患者发病年龄显著相关，G等位基因使发病年龄延迟，P<0.001。③联合作用-1154A-G、-634C-G两个位点基因型之间与女性sALS发病年龄没有联合作用，P>0.05。
3．VEGF基因启动子区单核苷酸多态性与sALS发病部位的关系：①基因型VEGF-1190G-A中GG基因型球部起病的风险较高，而AA基因型肢体起病风险较高，但没有达到统计学差异，P=0.072。②等位基因7个位点不同等位基因分布在上、下肢起病之间没有统计学差异；VEGF-1190G-A等位基因分布与球部起病风险有关，即G等位基因使球部起病的风险增加，P=0.027。
结论：本研究与国际上同类课题同步进行，在性别、年龄、起病部位分层情况下探讨VEGF基因启动子区7个位点单核苷酸多态性与sALS遗传易感性的关系。发现，-1154、-634、-1190三个常见位点单核苷酸多态性，在男性病例和对照之间没有统计学差异，而在女性存在统计学差异；同样，在研究VEGF基因启动子区单核苷酸多态性与sALS发病年龄的关系时，男女混合分析，两者没有相关性，性别分层的情况下，发现在-1154、-634两个位点单核苷酸多态性与女性患者发病年龄有关，与男性发病年龄没有相关性。发现，-1190位点的单核苷酸多态性与球部起病的风险有关。研究结果显示，携带G等位基因的女性更易患ALS，且发病年龄延迟，球部起病的风险增加，这与流行病学调查显示的女性ALS患者发病年龄较晚，球部起病的比例较大结论一致。因此，推测在中国汉族人群，VEGF基因启动子区单核苷酸多态性与sALS遗传易感性的关系存在性别差异，其与女性患ALS关系更密切。