衰老细胞积累被认为是导致器官衰老发生退行性变,最终引起衰老相关疾病的重要原因。衰老细胞会发生细胞形态、转录谱、蛋白质稳态、表观遗传以及代谢等系列特征的改变,并分泌多种炎性因子,称为衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)。SASP可以促进炎症以及衰老相关疾病的发生发展。同时衰老细胞对凋亡发生抵抗从而在体内多器官组织积累。此前,我们实验室发现了紧密连接蛋白Claudin1(CLDN1)在衰老细胞中高表达并参与衰老细胞对凋亡的抵抗,但其表达的组织特异性、在疾病模型中的意义以及机制仍然不清楚。因此在本文中,我们围绕这些科学问题进行了进一步研究和讨论。首先,我们利用X射线辐照的方法诱导了细胞衰老模型,在体外验证了CLDN1在衰老细胞中的高表达。进一步,我们发现CLDN1在年老小鼠和人的皮肤与脂肪组织样本中高表达,提示CLDN1的高表达具有衰老组织特异性。利用半月板切除术(destabilisation of medial meniscus,DMM)对小鼠制造骨关节炎模型,我们发现手术组的小鼠关节软骨中CLDN1表达显著升高,通过关节腔注射腺病毒沉默CLDN1后,手术组衰老的软骨细胞得到了部分清除,成软骨能力得到显著改善。此外,我们又利用关节腔内移植衰老细胞的方法诱导了小鼠骨关节炎样变模型,发现沉默CLDN1同样可以清除移植的衰老细胞,并改善小鼠行为学。机制方面,我们初步发现在人胚肺成纤维细胞(IMR90)中过表达CLDN1可以通过抑制Caspase8,Caspase9和Caspase3的活化抵抗TNFa和依托泊甙(Etoposide,Etop)刺激诱导的细胞凋亡,提示衰老细胞中CLDN1通过抑制凋亡信号通路帮助其存活。综上,我们的研究提示CLDN1可能是人和小鼠衰老皮肤与脂肪组织的标志物,并可作为有效靶点清除衰老细胞改善小鼠骨关节炎表型,在某些衰老相关疾病的治疗中具有应用前景。