近些年来随着研究者对肿瘤生长机理的深入研究,部分和肿瘤相关的靶标得到阐释,并确定了其结构。这促使了抗肿瘤药物的合成,从传统的细胞毒性药物,向着具有针对性的抗肿瘤靶向药物发展。槐定碱含有喹喏里西啶结构,与苦参碱的结构高度相似,唯一的不同之处是结构中一个手性碳原子的构型存在差异。槐定碱具有广泛药理活性,在抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗心律失常等方面研究的较多。其缺点亦明显,槐定碱母体的抗肿瘤、抗炎活性不足且生物利用率较低,致使槐定碱在临床上的应用具有一定局限性。但是,就另一方面而言,槐定碱母体结构上简单而容易修饰,具有较强的可改造性。这些因素使得开发具有更好活性和生物利用率高的新型槐定碱衍生物成为近期研究的热点。本文拟从具有抗肿瘤活性的槐定碱出发,并令其为靶标蛋白的配体分子,选取DNA拓扑异构酶I型为靶标,以MOE软件为对接平台,进行分子对接。计算表明,在槐定碱中引入芳香环化合物,使得衍生物与靶标具有更好的结合力,这种新型槐定碱衍生物极有可能成为具有更好疗效的抗肿瘤药物。本文以分子对接为基础,围绕相关作用靶点,在综合化合物与靶标作用筛选结果,DNA拓扑异构酶抑制剂的结构特点以及槐定碱构效关系的基础上,设计并筛选了两个系列化合物共28个对靶点选择性更高、活性可能更强的新型槐定碱衍生物。对设计的化合物进行合成,并用核磁共振氢谱、碳谱和质谱对结构进行了确认。采用MTT法对所合成的28个槐定碱衍生物进行了体外抗肿瘤活性筛选。衍生物对A549、CNE2、HepG2、HEC-l-B四种不同的肿瘤细胞系均表现出较强的抑制作用,其中有6个化合物的IC50<50μM。尤其是化合物YYW-24显示出很好的抗肿瘤作用,作用于HepG2的IC5o<20μM。说明通过引入苯环作为主要药效团,并且在苯环对位上若再引入一个苯环,会在原有的基础上有效提高了槐定碱衍生物的抗肿瘤活性。最后本文总结、分析后并初步确定这些槐定碱衍生物的构效关系。