稀土上转换发光纳米材料在肿瘤治疗与生物影像检测方面的应用

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上转换纳米稀土发光材料(Upconversion nanoparticles,UCNPs),特别是镧系元素掺杂的纳米晶体,是一种能将低能量的光子转换成高能量光子的反斯托克发光的功能材料,由于能将近红外光转换成可见光而倍受青睐,上转换发光材料的最大特点是材料所吸收的光子能量低于发射的光子能量,所以称为上转换材料。相比于传统的“下转换”荧光探针,如有机染料、荧光蛋白和量子点,上转换发光物质具有众多的优势:如狭窄的发射带宽,长的发光寿命,可调节的发射光谱,高的光稳定性,相对低的细胞毒性,更重要的是它在成像过程中零背景,使得它具有非常高的成像灵敏度。很多生物材料学者致力于合成高发光性能的稀土上转换发光纳米材料,将它应用于生物标记、细胞成像、病变检测、DNA检测、生物传感等。稀土上转换发光纳米材料在生物上具有很大的应用潜力。本博士论文中,我们较为系统地探索了稀土上转换发光纳米材料在肿瘤治疗以及细胞标记、追踪与检测方面的应用,展示了稀土上转换发光纳米材料在生物应用中独特的性质和优势。具体研究成果如下:第一章:简要综述了上转换发光纳米材料的研究进展,着重阐明本博士论文的选题依据和研究内容。第二章:基于上转换发光纳米材料的靶向药物载体研究。我们利用上转换发光纳米材料用于成像指导下的化疗药物靶向输送和治疗。我们发展了一个基于上转换稀土发光材料的新型多功能药物载体用于药物的靶向运输和细胞成像。这种策略是一种非常简单的药物装载方法,其他的一些药物也能够通过类似的方法吸附到上转换稀土发光材料表面。该研究展示了上转换发光纳米材料可以作为多功能药物载体实现成像指导下的药物运输。第三章:基于上转换发光纳米粒子的近红外光诱导体内肿瘤光动力治疗。我们利用上转换发光纳米材料作为能量的供体,实现了近红外光激发的光动力疗法,并且系统地研究了上转换发光纳米材料的体内毒性。这是利用上转换发光纳米材料在活体水平实现光动力治疗的首例报道。第四章:pH响应智能上转换发光纳米粒子用于肿瘤靶向与光动力治疗。我们利用电荷反转的上转换纳米材料实现成像指导下pH响应性的光动力治疗。我们首先通过层层包裹的方法将上转换稀土发光材料连接了光敏分子,然后合成了一系列pH响应的高分子修饰上转换稀土发光材料,从而在肿瘤区域提高了上转换稀土发光材料富集,为肿瘤靶向治疗提供了新的思路。第五章:上转换发光纳米粒子用于干细胞标记和高灵敏体内追踪。我们使用寡聚精氨酸修饰的转换纳米材料有效地标记了小鼠间充质干细胞,研究了上转换纳米材料与小鼠干细胞的相互作用,利用上转换发光的极高灵敏度实现了接近单细胞水平的体内追踪,并且通过上转换信号观测到了干细胞在体内的迁移过程。第六章:基于光磁复合上转换材料用于细胞标记和磁场控制下的干细胞治疗。我们合成了光磁复合的多功能上转换纳米材料。用光磁复合上转换材料有效地标记了小鼠间充质干细胞,在活体水平上通过上转换荧光成像和磁共振成像实现干细胞的超低灵敏检测和长期追踪。通过磁场控制干细胞在体内的行为,使干细胞富集到伤口处,显著地提高了伤口的修复。第一次实现了磁场诱导下的,成像指导下的,基于干细胞的组织修复。第七章:光磁复合上转换材料结合微流控技术用于循环肿瘤细胞的捕捉与检测。我们发展了上转换光学和磁响应性质的纳米材料和硅纳米线阵列为基底的微流控芯片来检测循环肿瘤细胞的方法,利用该装置实现了循环肿瘤细胞的高效率捕捉与高灵敏度检测。此外,我们还利用该技术检测了临床肿瘤病人样品,得到的检测结果与和临床诊断结论基本吻合。相关后续工作还在进一步研究当中。综上所述,本论文发展了一系列基于上转换发光纳米材料的肿瘤治疗和生物成像方法,较为系统地研究了稀土上转换发光纳米材料的生物应用,包括成像指导下的治疗,干细胞标记和体内追踪,以及循环肿瘤细胞在体外的高灵敏的检测。我们的研究显示了上转换发光纳米材料在生物医学中有着广阔的应用前景。
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