瑞巴派特(Rebamipide, REB)是一种具有胃黏膜保护作用的药物,通过刺激前列腺素以及粘液蛋白生成,清除羟基自由基,抑制炎症细胞因子等机制来增强黏膜保护作用,提高组织愈合质量。瑞巴派特溶解性与膜透过性均较差,但由于临床治疗效果主要以黏膜组织局部水平为依据,因此提高其在体内的溶解度及胃肠分布水平即可以增强其临床治疗效果。本课题针对瑞巴派特良好的胃黏膜保护作用,制备两种不同的纳米制剂：纳米混悬剂,可以直接提高药物在胃肠道的溶解度进而增大局部药物水平；微乳制剂,可以用以保护因长期服用其他微乳或自乳化药物引起的黏膜损伤。本文建立了REB的高效液相色谱法以及紫外分光光度法两种体外分析方法,方法准确、可靠；测定了REB在不同介质中的溶解度和正辛醇／水分配系数,结果表明在水相介质中REB具有pH依赖性,溶解度随溶液pH的升高而升高,而分配系数随着pH升高而降低；在有机相中,REB的溶解度较差；考察了REB与辅料Kollidon 90F以及Lutrol F127在碱性条件下的相容性,结果表明REB与辅料Kollidon 90F以及Lutrol F127在碱性条件下的相容性较好。采用酸碱中和微沉淀-高压微射流匀质法联用制备了REB纳米混悬剂(REB-NSs)。通过中心复合设计实验确定了REB-NSs处方中Kollidon 90F以及Lutrol F127的用量,根据临床用药剂量及实验设计结果确定了载药量。最终优化获得的处方为REB(1%, w/v)、Kollidon 90F (0.6%, w/v)、Lutro F127 (0.9%, w/v);对REB-NSs的制剂学性质进行评价,透射电镜结果显示REB-NSs的形态多为类球形,平均粒径和Zeta电位分别为80.4±3.9 nm和-12±1.75 mV；在不加入冻干保护剂的条件下,REB-NSs冻干前后的平均粒径及Zeta电位几乎无变化,分别为82.5±3.2 nm和-10±1.25 mV；DSC和X射线衍射结果显示REB以结晶态和少量无定型态存在；REB-NSs体外溶出较膜固思达片(Mucosta(?) tablets, MT)快,15 min内几乎完全溶出,证明纳米混悬剂能够提高药物的溶出速率。建立了生物样品中REB的HPLC测定方法,研究了大鼠口服REB纳米混悬剂(NSs)、普通混悬剂(CSs)以及溶液剂(solutions)后的体内药动学行为,测定不同时间的血药浓度,以梯形法计算REB在体内的药物动力学参数。结果显示,REB-NSs组的AUC0-∞与对照组比没有显著性增加,分别为1.24倍(REB-CSs)和1.01倍(solutions),说明,经纳米化后的REB不能明显增加药物的吸收,对其在胃肠道的局部药物水平不会产生较大影响；胃肠分布试验结果表明,REB-NSs能够延长药物在胃肠道的作用时间并增加滞留量,进而改善药物的局部疗效：原位胃灌注实验结果显示,REB-NSs能够增加药物在胃壁的滞留量,增大胃壁组织药物浓度。建立了大鼠乙醇诱发胃溃疡动物模型,对瑞巴派特治疗和预防乙醇型胃溃疡进行了系统研究。证实了高浓度酒精可引起急性胃黏膜损伤,病理学研究结果显示,REB具有良好的黏膜损伤防治作用,且REB-NSs的治疗效果优于REB-CSs, PGE2及血清NO测定结果与病理学结果观察一致,说明REB-NSs能够提高血中PGE2及NO水平,从而达到治疗由乙醇引起的胃黏膜损伤的目的。应用皂化法制备了含有复合乳化剂的REB微乳。通过制备伪三元相图确定了非离子型表面活性剂为Cremophor RH40,并选择油酸乙酯、单硬脂酸甘油酯、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13以及Plurol oleique CC497为酯类油相或乳化剂制备系列微乳制剂。对载药量,碱液用量,剪切强度,搅拌速度以及REB的加入时间进行了考察,确定了最终制备工艺及处方。黏膜保护作用研究表明,长期给予空白微乳制剂能够引起大鼠胃黏膜不同程度损伤,给予含药微乳,黏膜损伤程度有所减轻,并且含药组NO水平与对映空白微乳组相比明显增高,说明REB能够缓解因长期服用大量乳化剂引起的胃黏膜损伤。