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获得性免疫缺陷综合症(AIDS,艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的严重威胁人类健康的传染病。自1981年7月第一例艾滋病在美国发现以来,迄今艾滋病已经导致全球2500万人失去生命。艾滋病目前仍然不能治愈。HIV-1整合酶(Integrase,IN)介导病毒c DNA与宿主细胞基因组整合,是病毒复制所必需的关键酶之一,抑制IN的功能能够有效阻断病毒在宿主细胞内的复制。同时,由于正常人体细胞中没有IN的功能类似物,特异性作用于IN的抑制剂对人体的副作用较小。因此,IN被认为是抗HIV药物研发的理想靶点。IN在体内主要通过催化3’-加工和链转移两步反应实现整合过程。目前,已开发出多种IN抑制剂类药物对艾滋病人进行治疗。在众多IN抑制剂类药物中,靶向抑制链转移反应的二酮酸(DKA)及其类似物是目前治疗效果最好,研究最为成功的一类IN药物。其中Raltegravir,Elvitegravir和Dolutegravir已被美国FDA批准上市。但由于HIV-1逆转录错误率高,病毒极易发生耐药突变。耐药突变是导致IN抑制剂治疗失败的主要原因,因此,新药的研发十分迫切。目前全长的HIV-1 IN晶体结构尚未解析出来,极大地阻碍了耐药机理的研究和新药的研发。本工作首先构建了六个全长的二聚体野生型和突变型HIV-1 IN-v/hDNA复合物模型,然后采用分子对接方法将小分子抑制剂Raltegravir结合到IN-v/hDNA复合物中,最后采用分子动力学(MD)模拟方法研究全长的二聚体IN-v/hDN A复合物的活性,及其与抑制剂Raltegravir的结合模式和相互作用,来阐明突变导致IN活性改变和产生耐药的机理,为进一步研发出对野生型和突变型IN都有抑制效果的新药提供帮助。研究结果表明,突变导致IN活性改变的分子机理有:(1)突变导致IN的催化活性中心残基作用网络变化,干扰了两个Mg2+之间的距离和相对位置,影响IN的活性;(2)突变导致IN的Loop140-143柔性下降,降低了IN的活性;(3)突变导致IN与v/hDNA结合模式变化,影响了IN的活性;(4)突变导致IN的残基间运动相关性改变,干扰了IN-DNA复合物的稳定性,影响IN的活性。突变导致IN对RAL耐药的分子机理有:(1)突变导致IN-DNA与RAL的结合模式改变。这种变化削弱了RAL的抑制效果,继而产生耐药性;(2)突变导致IN催化活性中心残基作用网络变化,影响IN-v/hDNA与RAL结合及IN-v/hDNA_RAL复合物的稳定性,进而影响RAL的抑制作用;(3)突变导致IN的残基间运动相关性改变,影响RAL与IN-v/hDNA的结合模式,进而产生耐药性。本研究对了解突变导致HIV-1 IN的活性改变及耐药的分子机理提供了帮助,并且可为今后HIV-1 IN抑制剂的优化、改造和设计提供有意义的指导。