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赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1,LSD1)是由哈佛医学院施扬教授实验室于2004年发现的首个组蛋白去甲基化酶。LSD1以一种黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)依赖性的氧化还原方式催化组蛋白H3K4Me1/2和H3K9Me1/2去甲基化反应。LSD1参与调控造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)自我更新与分化之间的平衡,并与多种肿瘤的发生发展高度相关。在对急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)干细胞的表观调控研究中发现,LSD1可能参与维系白血病干细胞(leukemia stem cell,LSC)的致癌潜能。针对LSD1是如何通过调控AML细胞分化与增殖之间的平衡来维系LSC致癌潜能的机理研究一直都在进行中,但目前仍然没有比较详细深入的报道。运用短发夹RNA(short hairpin ribonucleic acid,shRNA)介导靶基因信使RNA(message RNA,mRNA)降解的方法,我们首次系统性报导shRNA介导的LSD1基因特异性沉默,可在人髓系白血病细胞中诱导细胞分化因子基因CD11b和CD86的mRNA水平上升,并伴随着细胞增殖能力和细胞集落形成能力下降。通过流式细胞仪检测我们首次发现,持续性的LSD1基因特异性沉默,可以导致人髓系白血病细胞表面的分化因子蛋白CD11b和CD86的表达水平明显增高且呈现出一定的动态性。利用染色质免疫共沉淀-定量多聚酶链式反应(chromatin immunoprecipitationquantitative PCR,ChIP-qPCR)技术,我们首次发现人髓系白血病细胞中LSD1基因特异性沉默可诱导CD86基因的启动子邻近区域H3K4Me2水平明显上升,并伴随着该区域H3K4Me3水平的上升。然而,蛋白印记实验结果表明整个细胞基因组水平上的H3K4Me2/3水平并没有发生明显的变化。这说明LSD1的表观调控仅发生在特异性靶标蛋白的启动子邻近区域。与以前的报道一致,我们在CD11b基因的启动子邻近区域也观察到同样的变化。通过裸鼠异种移植药效学实验,我们发现LSD1基因特异性沉默具有显著抑瘤效果。将带有混合系白血病基因重排(mixed lineage leukemia-AF9,MLL-AF9)的人髓系白血病细胞THP-1-sh1896在接种的裸鼠右腹皮下部位生长,LSD1沉默组与对照组相比肿瘤生长速度明显降低且肿瘤体积明显减少;同期荧光定量PCR实验结果清楚的表明,LSD1基因特异性沉默可诱导肿瘤细胞内CD11b和CD86的mRNA水平显著上升,揭示LSD1基因特异性沉默不仅有效抑制体内肿瘤生长,还具有促分化作用。综上所述,我们的研究表明AML细胞中LSD1基因特异性沉默可上调细胞分化抗原CD11b和CD86的表达,从而促进细胞分化,最终抑制细胞增殖和体内肿瘤生长。该研究为AML的药物研发验证了一个新的靶点,为AML的临床治疗提供了一种新的策略。