论文部分内容阅读
拉帕替尼（LPT:lapatinib）是以人表皮生长因子受体2（HER2,ErbB-2）和表皮生长因子受体（EGFR,ErbB-1）为作用靶点的小分子口服酪氨酸激酶抑制剂,是已经被批准上市的药物,可用于因HER2过度表达的转移性乳腺癌晚期的治疗。而作为PI3K和mTOR的双重抑制剂的新型药物PKI-587,也被FDA批准在临床上用于治疗乳腺癌。LPT与PKI-587,在临床上都可用于对乳腺癌的治疗,在治疗乳腺癌期间与其他药物联用时有协同作用,但二者都存在副作用大、半衰期短、生物利用度低,溶解性差等问题。课题组前期实验证实,将LPT与PKI-587通过不同的氨基酸连接链分别与PEG相连,得到的偶联体能提高药物的溶解度,延长半衰期等。LPT的聚乙二醇偶联体与PKI-587的聚乙二醇偶联体均能提高药物的溶解性,对肿瘤动物模型有抑制作用,结合查阅的文献和课题组前期的研究基础,我们提出一个实验方法假设:利用化学合成的方法,将LPT与PKI-587通过不同的氨基酸连接链与同一个聚乙二醇高分子的同一个接枝位点相连接,希望能更有效的提高药物的溶解性,延长药物的半衰期。本文主要以小分子抗癌药LPT为原料药,以可生物降解的氨基酸肽链LC-GFLG、GFLG作为连接链,经过酰胺化反应,去Boc保护反应等反应,得到Fmoc-E（LC-GFLG-LPT）（OH）、Fmoc-E（GFLG-LPT）（OH）;再以类似方法得到H2N-LC-GFLG-PKI、H2N-GFLG-PKI后,使其与Fmoc-E（LC-GFLG-LPT）（OH）、Fmoc-E（GFLG-LPT）（OH）进行反应,得到E（LC-GFLG-PKI）（LC-GFLG-LPT）、E（GFLG-PKI）（GFLG-LPT）,再与Boc-Gly-OH进行一系列反应,分离纯化后得到G-E（LC-GFLG-PKI）（LC-GFLG-LPT）、G-E（GFLG-PKI）（GFLG-LPT）,将其与PEG-10K在N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下,低速、避光在室温下搅拌反应一周,经分离纯化得到目标产物1即PEG-10K-G-E（LC-GFLG-PKI）（LC-GFLG-LPT）,目标产物2即PEG-10K-G-E（GFLG-PKI）（GFLG-LPT）。本论文所有中间体及目标产物结构均经1H-NMR或MS谱确证,均为新化合物,没有文献进行过报道。本文利用人源乳腺癌BT-474皮下移植瘤模型对目标产物进行抗肿瘤活性研究,实验结果显示,不同的氨基酸连接链对聚乙二醇高分子偶联体有不同的影响,对人乳腺癌细胞的抑制作用不同,但静脉注射受试物对人乳腺癌BT-474的裸鼠模型无明显治疗作用。本文的研究结果初步明确:（1）利用化学合成的方法,能将拉帕替尼与变构的PKI-587能够同时连接到聚乙二醇高分子同一个接枝位点上。这种将两个小分子药物同时连接到同一个高分子载体上的方法,为高分子偶联抗癌药提供了一种新思路。（2）氨基酸连接链对药物的抗肿瘤活性有不同影响,但疗效并不显著。