背景:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病,在老年群体中发病率一直居高不下。AD典型的病理学改变是β-淀粉样蛋白（beta-amyloid protein,Aβ）在大脑内过度积聚形成的细胞外淀粉样斑块,以及Tau蛋白过度磷酸化而积聚形成的细胞内神经纤维缠结。然而,近年来研究发现在AD进展早期,脑内非神经元,包括胶质细胞、血管、类淋巴系统和脑膜淋巴管等同样发生了异常,这些变化都可能诱导神经元的损伤。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种无创、无痛的技术,已在临床广泛用于改善AD患者的认知功能,但其潜在的细胞和分子机制仍未明确。本研究旨在探讨rTMS改善阿尔茨海默症认知功能障碍的作用机制。方法:本项目采用4-5月龄5x FAD小鼠作为AD模型小鼠。先将小鼠分为三组:野生型-无rTMS组（WT-Ctrl）,5x FAD-无rTMS组（AD-Ctrl）,5x FAD-rTMS组（AD-rTMS）。给予AD-rTMS组2周rTMS治疗,脉冲强度为1.38T,脉冲频率为20Hz,一个脉冲序列的刺激时间为2秒,脉冲个数为40,一共有100脉冲序列,每个脉冲序列间歇时间为5秒。在rTMS治疗结束后,小鼠接受新物体识别、新物体位置识别和Y迷宫等行为学测试。将10k D Dextran-Alexa Fluo647的示踪剂注入延髓池内,30分钟后灌注,取脑、脑膜和颈深淋巴结,进行免疫荧光染色分析。结果:（1）行为学测试结果显示:相较于WT-Ctrl组,AD-Ctrl组小鼠长时程记忆、空间记忆和工作记忆明显受损（p<0.05）,而经过两周高频rTMS治疗的AD-rTMS组小鼠表现出长时程记忆和空间记忆的改善（p<0.05）,但对于工作记忆的改善不显著（p>0.05）。（2）免疫荧光结果显示:与WT-Ctrl组相比,AD-Ctrl组小鼠脑内Aβ沉积增多,并且诱导胶质细胞的过度活化和神经元活性的下降（p<0.05）。rTMS治疗后,AD-rTMS组脑内的Aβ沉积减少,胶质细胞的激活减少和神经元的活性增加（p<0.05）。重要的是,根据示踪剂在各组小鼠脑实质、硬脑膜和颈深淋巴结的分布提示,AD-Ctrl组小鼠的脑类淋巴系统和脑膜淋巴管的清除功能受损（p<0.05）,rTMS治疗可以显著减少清除功能的受损（p<0.05）,增加示踪剂在淋巴系统中的清除。结论:rTMS减轻了5x FAD小鼠的病理变化和认知障碍,可能是通过提高脑类淋巴系统和脑膜淋巴管的引流效率,促进对毒性Aβ的清除,进而减少Aβ对胶质细胞炎性活化作用和神经元活动的抑制。我们的结果提示rTMS可以作为一种潜在的工具来干预神经退行性疾病和其他脑清除功能障碍相关的疾病。