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在欧美国家,非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）是导致慢性肝病的主要原因。近些年来,NASH在我国的发病率增长迅速,NASH患者超过3千万。NASH有进展为肝硬化和肝细胞性肝癌的巨大风险,同时也是心血管疾病和糖尿病的独立危险因素。虽然过去十年进行了大量关于NASH发病机制的研究,但由于发病机制复杂,其在临床诊断上还没有可靠的分子标记物,只能通过肝脏活检来确诊。NASH的治疗,目前主要依靠饮食和体重管理,使用一些降脂、降血糖、抗氧化和保肝药物,缺乏特异性的治疗药物。所以,对NASH的病理生理机制进行深入研究,将为有效药物的研发提供理论基础,为探索出有效的综合治疗模式提供帮助。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α抑制活性肽2（Guanine nucleotide–binding protein G alpha inhibiting activity polypeptide 2,GNAI2）是异源三聚体G蛋白的亚单元,参与细胞内多种分子转录水平的调控,进而影响许多病理和生理活动。现有的许多研究表明,GNAI2在机体炎症反应的激活、神经发育功能紊乱、免疫缺陷的调控、肿瘤的发生发展以及肝脏缺血再灌注损伤中发挥重要的生理功能。然而,GNAI2在NASH的发病机制中发挥的潜在作用、涉及的分子机制还未见报道。我们发现,在NASH和NAFLD（Nonalcoholic fatty liver disease,非酒精性脂肪性肝病）的样本中,GNAI2无论是m RNA还是蛋白水平,表达都明显比正常样本高,并且GNAI2表达水平的高低还与NASH样本的脂质沉积、炎症反应、纤维化水平正相关,与自噬水平负相关。WT小鼠、GNAI2flox/flox小鼠和GNAI2hep-/-小鼠的NASH模型以及体外细胞高脂模型的实验也得出了相同的结论。我们通过进一步研究发现,GNAI2会与TRAF6（TNF receptor associated factor 6,肿瘤坏死因子受体相关因子6）竞争性地结合PRDX1（Peroxiredoxin 1,过氧化物酶1）,从而增强TRAF6的泛素化连接酶的活性,使TRAF6和ECSIT（Evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway,Toll途径进化保守信号介导因子）的泛素化水平升高,进一步激活TLR4（Toll-like receptors 4,Toll样受体4）介导的NF-κB（Nuclear factor kappa-B,核因子κB）通路,释放炎性因子,触发肝脏细胞内的炎性反应,加速NASH的进展。综上所述,本研究明确了GNAI2对NASH发生发展所起到的促进作用,并基于GNAI2对PRDX1的调控深入探索了其促进NASH进展的分子机制。对NASH发生发展过程相关表型的信号通路网络的新理解,为临床上诊断和治疗NASH提供了可能的生物靶点。