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背景:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,常累及多系统多器官、病程迁延反复。患者最突出特征是免疫系统的紊乱和自身抗体的大量产生。系统性红斑狼疮有明显的遗传易感性。最近国际上多个研究小组通过病例对照研究,发现整合素ITGAM(又称为CD11b)外显子3中的单核苷酸位点(R77H)rs1143679与多种人群中的SLE易感性密切相关,该突变体使SLE病人临床表现更加严重,伴有更多的自身抗体。但迄今为止,缺乏中国汉族人群的ITGAM基因多态性与临床SLE病人表型相关性的研究报道,且机制未明。美国严俊小组采用条件型基因敲除CD11b技术,在动物和细胞水平证实了CD11b参与了对自身反应性B细胞的负向调节功能,该部分结果已发表在nature communications杂志上。为了在临床患者中得到验证,本研究小组和美国严俊小组合作申报了国家自然基金(编号81228018)。我们希望从临床方面通过分析大量SLE患者的CD11b基因多态性,综合临床资料,分析狼疮患者的CD11b基因型和临床表型间的关系,以及B细胞功能的改变。这将为阐明系统性红斑狼疮的发病机制,开发以CD11b为靶点的基因工程药物奠定坚实的基础。一中国汉族系统性红斑狼疮患者中ITGAM基因单核苷酸多态性分析目的分析中国汉族系统性红斑狼疮(SLE)患者中ITGAM基因rs1143679的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),并阐明该 SNP 与 SLE 临床表型的相关性。方法采用病例对照的研究方法,应用PCR-RFLP以及直接测序技术对中国汉族人群中984例系统性红斑狼疮和928例健康对照进行多态性检测,分析基因型和等位基因频率的分布差异,并与临床表型进行相关性分析。结果(1)SLE患者中ITGAMrs1143679A等位基因频率为1.17%,大大低于欧美国家的基因型频率,与日本及泰国地区接近。(2)ITGAMrs1143679AG基因型与SLE易感性、狼疮肾炎,抗心磷脂抗体有相关性(P<0.05),而与皮肤红斑、光过敏、口腔溃疡、浆膜炎、关节炎表现、血液系统表现、神经系统表现以及SLEDA没有统计学差异(P>0.05)。结论ITGAM rs1 143679 SNP与中国汉族人群系统性红斑狼疮易感性有关,并可能参与了狼疮肾炎的发生发展。二ITGAM突变SLE患者B细胞上CD11b的改变及其凋亡目的:探讨ITGAM突变对于SLE患者B细胞表达CD11b以及其凋亡的意义。方法:采用流式细胞术检测11例ITGAM突变SLE患者外周血B细胞CD11b表达和其凋亡率,并与11例非突变SLE患者、11例健康对照组进行比较。结果:(1)突变组活动期表达CD11b的B淋巴细胞百分率为(32.6±5.4)%,与未突变组(35.2±6.5)%差异无统计学意义(P=0.32),但与健康对照组(25.6±4.9)%比较,表达均上调(P=0.01);缓解期B淋巴细胞CD11b表达可回调至正常水平,与活动期比较差异有显著性意义(P<0.01)(2)突变患者活动期B淋巴细胞凋亡率为(15.9±3.5)%,低于未突变组(26.8±5.8)%,差异均具统计学意义(P=0.001)。但较健康对照组差异均上调(P=0.001)。缓解期突变组与未突变组B淋巴细胞凋亡率均下降,但两者之间仍有差异,且与活动期比较有统计学差异。结论:CD11b突变不改变B细胞表面CD11b分子的表达水平,但凋亡减少。