目的：肺动脉高压(PAH)是一组由不同病因和发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征，目前认为缺氧性肺动脉高压的形成主要与早期的低氧性肺血管收缩和后期的肺血管重建有关。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)作为体内重要的氧依赖转录激活因子，通过激活下游相关靶基因达到调节一系列细胞因子和生长介质的基因表达及蛋白质合成，在PAH的发生及发展过程中具有重要作用。本研究旨在通过建立长期慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型，研究HIF-1α和AlkB在肺组织中表达的变化，探讨HIF-1α和AlkB在大鼠肺动脉高压发病过程中的作用及两者之间的关系，从而以表观遗传学角度阐述PAH的发病机制，为临床治疗提供新的思路。方法：1建立模型：Wistar大鼠20只，适应性饲养一周。随机分为正常对照组、低氧组。应用自制有机玻璃低氧箱，整个低氧箱24h持续供应空气和氮气的常压混合气体，用氧监测控制系统使低氧箱氧浓度控制在(10±0.5)%，CO2浓度低于0.5%。将低氧组大鼠放于缺氧箱内饲养，对照组大鼠呼吸正常空气，与低氧组大鼠放于同一房间以相同饮食饲养。2长期低氧大鼠肺动脉高压变化：8周后用右心导管法测定大鼠平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)，称量法计算右心室肥大指数(right ventricule hypertrophy index．RVHI)，HE染色进行肺小动脉重塑(hypoxic pulmonary artery remodeling，HPSR)观察。3应用RT-PCR测定肺组织中AlkB和HIF-1α mRNA水平4应用Western blot测定肺组织中AlkB和HIF-1α蛋白水平。结果：1成功建立大鼠PAH模型：8周后，低氧组的大鼠mPAP明显升高(33.3±1.27)mmHg，与对照组比较差异具有统计学意义[(11.0±0.68)mmHg，P<0.01]。2长期低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉及右心室形态学变化：8周后，低氧组的大鼠肺内血管壁明显增厚，肺细小动脉中膜平滑肌细胞(SMC)增多，中膜(PAMT)增厚，管腔变窄；并且右心室肥厚，出现RVHI的改变(0.45±0.01，P <0.01)，差异具有统计学意义。3应用RT-PCR分析肺组织中AlkB、HIF-1α mRNA的表达：低氧8周后AlkBmRNA表达明显低于正常对照组(0.34±0.08vs0.69±0.01，P<0.01)，差异具有统计学意义；而低氧8周后HIF-1α mRNA表达较正常对照组明显增加(0.79±0.16vs0.42±0.09，P<0.01)，差异具有统计学意义。4应用Western blot分析肺组织中AlkB、HIF-1α蛋白的表达：常氧条件下，正常对照组大鼠肺组织中可见AlkB蛋白高表达，低氧8周后，AlkB蛋白表达明显减弱(0.48±0.05vs0.20±0.01，P<0.01)，差异具有统计学意义；而低氧8周后HIF-1α蛋白水平表达明显增加(0.89±0.08，P<0.01)，差异具有统计学意义。结论：1肺组织内HIF-1α及AlkB的差异性表达可能在大鼠低氧性肺动脉高压的发病过程中发挥重要作用。2低氧环境下，肺组织中的AlkB表达下调，推测其修复DNA和RNA异常甲基化损伤的能力可能有所下降，有可能导致某些基因异常高甲基化、表达下调和沉默，使得HIF-1α活性增加、表达上调，从而调节相关靶基因的表达。即AlkB表达下调可能通过影响表观遗传学特征参与了肺动脉高压的发生机制。