目的:1.探索内质网蛋白SEl1L(Suppressor/Enhancer of Lin-12-like)在维持小鼠正常中枢神经系统功能中的作用;2.研究NAC(N-acetylcysteine,N-乙酰半胱氨酸)对SEl1L基因缺失诱导的神经退行性疾病的影响;方法:一.神经元特异性SEl1L基因敲除小鼠(NKO),分为实验组(NKO)与野生型组(WT),每组30只,雌雄各半。比较各组小鼠在出生后不同日龄的存活时间、体重及抓力、平衡协调性、运动、焦虑情绪等行为学指标,分别取各组小鼠的血清、脑组织,检测线粒体相关指标(ATP、MDA)。二.以0.1 g/ml的NAC(饮水中给药)分别喂食上述2组小鼠,比较分析不同日龄小鼠在行为学方面的差异,分析其线粒体功能(ATP、MDA)。三.分别取NKO、WT组出生后1-3日龄小鼠的脑皮层神经原代细胞进行培养,到第14天终止培养。于不同培养时间,用MTT法检测神经原代细胞的活性;Incucyte Zoom测定其轴突伸展长度、分支数量;Seahorse法分析细胞线粒体相关功能。加入3种浓度的药物NAC(0.5 μM组、5μM组、50 μM组),处理8天后,用MTT法检测神经原代细胞的活性;用试剂盒检测各组细胞ATP、MDA含量。结果:1.SE11L对小鼠中枢神经系统生理活动的影响与正常组相比,NKO组小鼠存活时间短、体重轻、平衡协调能力差、肌肉力量弱、运动能力差、焦虑情绪严重(P<0.001);NKO组小鼠脑组织内ATP含量低,而MDA含量显著升高(P<0.001)。2.NAC对SE11L基因缺失小鼠生理功能的影响经NAC处理后,NKO小鼠存活时间增加,平衡协调能力、肌肉力量、运动能力、焦虑情绪等行为学指标均有提高(P<0.05),但与WT组比较仍存在显著差异(P<0.05),经过NAC处理后体重没有明显变化(P>0.05);经过NAC处理后的NKO组小鼠脑组织内ATP含量上升、MDA下降(P<0.01);NAC对WT小鼠的行为及生理活动无明显影响(P>0.05)。3.SEl1L基因缺失小鼠脑皮层中神经原代细胞的形态与功能研究与正常小鼠相比,NKO小鼠脑皮层中神经原代细胞活性低、轴突缩短、轴突分支数量少、神经细胞体簇/团面积小,培养后期细胞出现死亡现象;Seahorse检测发现NKO组细胞线粒体功能损伤,细胞内ATP含量降低、而MDA升高(P<0.01);经过NAC处理后,NKO小鼠脑皮层神经原代细胞活性、ATP含量均显著上升、而MDA下降明显(P<0.05),其中5μM组最为显著,但与正常组相比差异不明显。结论:1.在体内体外实验中,SEl1L蛋白的缺失会影响小鼠平衡协调能力、肌肉力量及运动能力,降低小鼠脑皮层中神经原代细胞的活性、轴突长度、线粒体功能,证明SE11L蛋白在维持中枢神经正常功能中是不可或缺,可为研究神经退行性疾病提供良好的动物模型。2.NAC能明显提高SE11L基因缺失小鼠运动水平、缓解焦虑情绪、增加肌肉力量等神经退行性疾病相关症状,延长患病小鼠的存活时间,改善脑组织中线粒体损伤,提高细胞活性。