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当前,全球范围内严重危及人类生命的疾病仍是癌症。在众多治疗手段中,化疗依然扮演了重要的角色。其中,联合化疗已然被广泛地用于增强癌症治疗效果。然而,化疗药物除了水溶性差、毒副作用大和生物利用度低以外,其还面临由裸药引起的多药耐药以及癌细胞致死性转移等关键性挑战。这些弊端局限了癌症的治疗效果,经常造成癌症病患很高的死亡率。那么,亟待找到行之有效的办法来规避这些棘手的难题,从而促进抗肿瘤效果。于是,基于聚合物胶束的药物传递系统应运而生,其增强了化疗药的溶解性、靶向性以及药效性。本论文主要基于前人的研究,旨在形成共传输双药的多功能聚合物纳米颗粒,且以化疗为基础,还结合了光动力治疗或免疫治疗等方式,以期提高对耐药性或转移性乳腺癌的治疗效果。在第二章中,我们将苯硼酸-聚乙二醇-二硫键-聚己内酯（PBA-PEG-ss-PCL）和苯硼酸-聚乙二醇-二硫键-聚己内酯-腙键-阿霉素（PBA-PEG-ss-PCL-hyd-DOX）共聚物作为基础材料,并通过溶剂挥发法获得肿瘤靶向的及pH和GSH响应的聚合物胶束。将HCPT按照不同的DOX/HCPT摩尔比载入到PBA-PEG-ss-PCL-hyd-DOX胶束中,得到载双药胶束（简称DOX+HCPT-M）。该聚合物胶束包裹药物后仍能维持均一分散的球形形貌,粒径为140 nm左右且带微弱的负电荷。胶束的载药量（LC%）及载药率（EE%）随DOX/HCPT摩尔比减小而增大。通过测试不同摩尔比的双药和载双药胶束对MCF-7/ADR细胞毒性,我们得到了不同结合比例下的半抑制浓度值(IC50)和结合指数(CI50),并从中获知DOX/HCPT结合比例为1:2时能显示出协同抑制效果,因此选择DOX/HCPT摩尔比为1:2来做后续研究。该载双药胶束能在细胞内酸性和还原环境下发生解组装并快速释放两种药物。体外细胞吞噬和亚细胞定位等结果显示,该载药胶束能特异性靶向多药耐药（MDR）的MCF-7/ADR细胞,且能逃逸溶酶体,并最终定位于细胞核。令人欣喜的是,DOX/HCPT结合后能增大胞内的药物吞噬量,并通过紫外吸收光谱和荧光发射光谱推断出,DOX/HCPT之间可能存在π-π堆积作用力。进一步发现了无论是处于裸药状态还是存在于胶束结构内,DOX与HCPT结合后,其都可能产生π-π堆积作用力,这一细微的结构转变也可被用来解释其为何能躲避MDR细胞外排,从而增加胞内的药物滞留量。体内活体成像和组织分布结果表明,胶束是靶向肿瘤的。而药代动力学分析则说明了胶束能增加药物的半衰期。通过体内外MDR肿瘤抑制效果可以看出,DOX+HCPT-M胶束能有效的克服多药耐药,进而抑制MDR肿瘤生长和阻止其发生肺转移。接着,在第三章中继续针对耐药乳腺癌做进一步工作,希望能设计一个结合化疗和光动力治疗（PDT）的纳米体系来逆转肿瘤耐药,以增强化疗对耐药肿瘤的抑制效果。首先,将光敏剂原卟啉（PpIX）修饰在乙酰化的糖类大分子硫酸软骨素（AC-CS）上,利用溶剂挥发法得到具有CS靶向、光激活ROS响应的AC-CS-PpIX（简称ACP）胶束。ACP胶束是100 nm左右的球形颗粒,其在635 nm处有PpIX的特征吸收峰,且在635 nm处光照下可产生大量的活性氧（ROS）。1H NMR图谱反映了,随着光照时间增加,ACP胶束会发生硫酸软骨素骨架的断裂。然后,将DOX和Apatinib包载到ACP胶束内以得到ACP-Dox+Apa胶束。经过不同时间光照的载药胶束出现了粒径的改变,也进一步得知胶束发生了解组装。利用双倒数作图法证实了Apatinib对P-gp的竞争性抑制效果可逆转耐药,从而增强DOX的敏感。通过吞噬实验也证明了,ACP胶束能靶向耐药肿瘤细胞。体外定量和定性结果显示了,光照的ACP胶束能在细胞内产生大量ROS,并直接导致线粒体膜电位降低,同时对耐药细胞产生PDT毒性。激光共聚焦显微镜（CLSM）和皮尔森共定位系数（Rr）分析可以得知,ACP-Dox+Apa胶束在635nm处光照5min能产生活性氧并使胶束解组装,从而释放DOX并扩散于细胞核。释放的Apatinib能抑制P-gp泵的活性,从而有效的逆转耐药,增大耐药细胞对DOX的敏感。通过体外耐药肿瘤抑制效果和凋亡诱导等研究表明,在逆转耐药方面,光照的ACP-Dox+Apa胶束的确发挥了化疗和PDT的协同作用。同时,体内抗肿瘤活性也证明了光照下的载药胶束能有效地逆转耐药,并利用化疗和PDT的联合治疗来增强对耐药肿瘤的治疗效果。且western blot测试也反映出ROS引起核DNA损伤、线粒体膜蛋白寡聚化及诱导凋亡等机制,这也揭示了光激活的ROS响应的纳米药物递送平台对耐药肿瘤的抑制潜力。在第四章中,我们尝试将化疗和免疫治疗结合起来,设想利用前两章的材料来实现对化疗药和免疫调节剂的传输,以期通过免疫学途径来辅助增强化疗对乳腺癌的抑制效果。我们成功地制备了载化疗药DOX的苯硼酸-聚乙二醇-聚己内酯（简称PPP-DOX）和载免疫调节剂咪喹莫特（R837）的乙酰化硫酸软骨素-原卟啉（简称ACP-R837）胶束。两种载药胶束平均粒径为100 nm左右,且有稳定的载药能力。细胞毒性实验说明两种空白载体对各自靶向的细胞均表现出良好的细胞相容性。CLSM图像和流式细胞分析说明了PPP-DOX胶束能特异性靶向4T1乳腺癌细胞,且ACP-R837胶束能特异性靶向RAW264.7巨噬细胞,并能定位于溶酶体中。我们还证明了,R837可刺激巨噬细胞成熟且同时激活TNF-α和IL-6的转录和表达。通过对RAW264.7细胞和4T1细胞共培养体系的体外毒性考察可以看出,R837的免疫刺激效果增强了DOX化疗对4T1细胞的抑制效果。同时,ELISA结果还反映了ACP-R837胶束的确促进了RAW264.7细胞的激活。肿瘤组织冰冻切片染色说明了PPP-DOX胶束对4T1肿瘤细胞的靶向性以及ACP-R837胶束对TAM细胞的靶向性,这与体外细胞CLSM结果相符。而体内抗肿瘤活性则反映出,PPP-DOX/ACP-R837胶束能通过TAM激活介导的T细胞免疫应答来辅助增强乳腺癌化疗的效果。同时,免疫组化和免疫荧光染色证明该药物共传输系统能激活肿瘤微环境的抗肿瘤免疫应答,且伴随相关免疫细胞分泌细胞因子和激活细胞毒性T细胞及辅助性T细胞,最终实现化疗-免疫治疗抗肿瘤的有机结合。