第一部分急性冠脉综合征患者双联抗血小板治疗的血小板功能评价目的：血小板在冠状动脉粥样硬化和血栓形成过程中扮演着重要的角色。这部分研究的目的是,通过观察血栓弹力图(TEG)检测指标与急性冠脉综合征(ACS)患者冠状动脉病变程度、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围术期心肌梗死(PMI)以及临床预后的关系,来评价TEG的临床应用价值。方法：447例急性冠脉综合征患者进行了前瞻性观察。这些患者在双联抗血小板药物负荷后24-36小时,通过TEG检测患者的血小板功能。MAThrombin反映的是患者血小板和纤维蛋白能够形成的最大强度血凝块,可代表患者基础的全部血小板活性；MAFibrin反映的是没有血小板激活的纤维蛋白凝块强度；MAADP或MAAA是未被氯吡格雷或阿司匹林抑制的血小板与纤维蛋白联接形成血凝块强度,这反映了ADP或AA诱导通路上残留的血小板活性；抗血小板药物的疗效可以通过血小板聚集率来判断,聚集率(%)=[(MAAA或MAADP-MAFibrin)/(MAThrombin-MAFibrin)]×100。若ADP诱导的血小板聚集率≥70%,则认为氯吡格雷反应低下；若AA诱导的血小板聚集率≥50%,则认为阿司匹林反应低下。患者均接受冠脉造影并置入药物支架,若至少两支主要冠状动脉或其主要分支直径狭窄超过50%以上则定义为多支血管病变(MVD)。临床随访有无缺血性事件的发生,缺血性事件包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死和缺血性脑卒中。结果：不同临床类型的ACS患者基础的血小板活性不同,STEMI患者的MAThrombin高于非ST段抬高的ACS患者(64.6±5.6mm比63.3±5.2mm,p=0.016) MAThrombin>70mm的患者发生STEMI的比例高于MAThrombin≤70mm的患者(52.0%比32.3%,p=0.006)。冠状动脉病变程度也与患者的基础血小板活性明显相关,211例(47.2%)MVD患者MAThrombin平均值为65.1±5.4mm,236例(52.8%)单支血管病病(SVD)患者MAThrombin平均值为62.5±4.9mm,p<0.001。根据MAThrombin值将患者分为三组：<65mm、65-70mm和>70mm；随着MAThrombin数值的增加,患者存在MVD的比例逐渐增加(p<0.001)。TEG检测的血小板聚集率提示氯吡格雷抗血小板作用存在明显的差异,呈正态分布,其中82例(18.3%)患者存在氯吡格雷反应低下；阿司匹林的抗血小板作用也有差异,只有43例(9.6%)出现阿司匹林反应低下。用来观察有无PMI发生的NSTACS患者共233例,有33例(14.2%)发生了PMI.PMI组ADP诱导的血小板聚集率高于无PMI组(60.0±24.4%比43.0±24.0%,p<0.001)。糖尿病(ORadj=2.471,95%CI:1.110-5.501, p=0.027)和氯吡格雷反应低下(ORadj=5.050,95%CI:1.684-15.149, p=0.004)是双联抗血小板药物负荷后PMI发生的独立危险因素。447例患者中,有13例(2.9%)1个月内发生了缺血性事件；与无事件组相比,事件组的ADP诱导的血小板聚集率也明显升高(64.3±23.3%比45.3±24.6%,p=0.006)。氯吡格雷反应低下(ORadj=4.664,95%CI：1.430-15.079,p=0.011)和糖尿病(ORadj=3.826,95%CI:1.171-12.505,p=0.026)是预测近期缺血性事件的独立危险因素。进一步随访半年,有28例(6.3%)患者发生了缺血性事件；事件组ADP诱导的血小板聚集率明显较高(65.3±21.7%比44.5±24.4%,p<0.001)。氯吡格雷反应低下患者半年累积无缺血性事件率只有82.9%,而氯吡格雷反应正常患者半年累积无缺血性事件率则为96.2%,二者分布曲线有着明显的差异(p<0.001)。经过多因素COX风险回归模型校正后,氯吡格雷反应低下患者半年内发生缺血性事件风险增加(HR=3.740,95%CI:1.750-7.933, p=0.001)。结论：TEG检测的血小板基础活性与ACS患者临床类型和冠状动脉病变程度明显相关,同时通过TEG检测我们发现氯吡格雷反应性呈现明显差异,氯吡格雷反应低下患者PCI术后发生PMI、近期和半年缺血性事件的风险明显升高。因此,通过TEG检测ACS患者血小板功能有助于临床病情评估和风险预测。第二部分急性冠脉综合征患者氯吡格雷疗效差异性的基因学研究目的：氯吡格雷反应性的差异决定了患者的预后,而基因因素影响着患者对氯吡格雷的反应。在中国ACS患者中,我们探讨了与氯吡格雷吸收、转化和靶点相关的基因多态性是否影响氯吡格雷的抗血小板作用和临床预后。方法：447例急性冠脉综合征患者进行了前瞻性观察,这些患者均置入药物支架；基于Sequenom MassARRAY(?)平台检测与氯吡格雷吸收(ABCB1)、代谢(CYP2B6、YP2C9、YP2C19、YP3A4和CYP2D6)以及作用靶点(P2Y12)相关的基因单核苷酸多态性(SNP)。氯吡格雷疗效通过体外检测的血小板活性和临床缺血性事件两个终点来判断。在300mg氯吡格雷负荷后24-36小时,用TEG检测ADP诱导的血小板聚集率,若聚集率≥70%则视为氯吡格雷反应低下、即高血小板活性(HPR)。随访患者1个月和半年有无缺血性事件发生,缺血性事件包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死和缺血性脑卒中。结果：在观察的7个基因的14个SNP中,只有CYP2C19*2和CYP2C19*3与ADP诱导的血小板聚集率及HPR明显相关；中国ACS患者携带CYP2C19*2等位基因的频率达53.7%,携带CYP2C19*3等位基因的频率也有10.5%；二者都是预测HPR的独立危险因素,ORadj值分别为2.339(95%CI:1.369-3.966, p=0.002),和3.028(95%CI:1.453-6.310, p=0.003).CYP2C19*2和*3对氯吡格雷抗血小板作用的影响无明显差别。单纯CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基因的携带状态,与患者近期和半年的缺血性事件无明显关系。联合CYP2C19*2和*3这两个功能缺失等位基因(loss-of-function allele, LOF)分析,我们发现2个LOF携带者(CYP2C19*2/*2, CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3)的血小板聚集率高于1个LOF携带者(CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3)(57.6%±22.9%比48.2%±25.2%,p=0.008),而未携带LOF者(CYP2C19*1/*1)的血小板聚集率最低(38.6±22.7%比48.2%±25.2%,p<0.001)。2个LOF携带者半年的缺血性事件发生率明显高于1个LOF携带者(13.6%比5.9%,p=0.040),也高于未携带LOF的患者(13.6%比4.0%,p=0.016),而后两者事件发生率无明显差别(5.9%比4.0%, p=0.402)。COX风险回归模型经过多因素校正后,2个CYP2C19LOF携带者半年内发生缺血性事件的风险增加(HR=3.369,95%CI:1.244-9.128,0.017)。结论：在中国ACS患者中,CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因的携带频率并不少见,它们使氯吡格雷抑制血小板聚集作用减弱,发生HPR的风险增加；不过联合两个LOF才能预测患者PCI术后的临床终点,携带2个LOF的患者半年内发生缺血性事件明显增加,或许可被认为高危患者来调整抗血小板治疗策略。